2型糖尿病胰岛素抵抗发生机制的研究进展

文献标识码：A

文章编号：1009－5551（2015）10－1317－04

doi：10．3969／j．issn．1009－5551．2015．10．030

基金项目：国家自然科学基金（81374027）

作者简介：田思敏（1990－），女，在读硕士，研究方向：中医药防治糖尿病药效与机制研究。

通信作者：赵保胜，男，副研究员，博士，研究方向：中药药效与物质基础研究，E－mail：zhaobs1973＠163．com。

目前，随着人们的生活、饮食和工作习惯的改变及科学技术的发展，尤其是电脑在工作与生活中的普及，使得人们逐步形成久坐的习惯，同时高热量食物的无限制摄取，人们罹患肥胖、2型糖尿病等代谢紊乱性疾病的可能性大大增加，使肥胖病发率逐年攀升，中医认为“饮食自倍，脾胃乃伤”，多食肥甘厚腻易致脾胃湿困，多静少动，湿聚成痰，延误治疗，而生痰湿。因此在脾虚的基础上，内外湿邪合而为病，发为消渴 ［1］。

Joslin糖尿病中心对胰岛素抵抗（IR）通俗的理解为：首先，胰岛素是由胰岛分泌能够是人体摄取食物中的糖分，被细胞所使用，用于供能；多数情况下，人体会产生比一餐所吃的食物所需的胰岛素量多，将转化为能量；最后，人体细胞已经对胰岛素的这种作用有抵抗，所以胰岛素过度分泌。胰岛素抵抗一般涉及到以下3种原因：（1）不正常β细胞分泌产物；（2）源源不断的胰岛素拮抗剂；（3）靶向组织缺陷，造成2型糖尿病和肥胖的胰岛素抵抗机制还有所不同 ［2］。已经有研究推测，胰岛素抵抗是肥胖和与肥胖有关的不良临床症状的纽带；一个人体质量超出正常范围越多，其胰岛素抵抗的可能性越高，同时心血管疾病发生的机率也越大 ［3］。2型糖尿病实际上是一个组合性的问题，研究者至今仍在确定其发病机制。代谢综合征实际上是与心血管疾病和糖尿病有关的危险因素的组合，同时，胰岛素抵抗在这个综合征中是一个关键的组成部分 ［4］。

1型糖尿病与2型糖尿病的区别在于，1型糖尿病是最常见的自身免疫系统疾病之一，主要病理变化为产生胰岛素的β细胞受到破坏 ［5］；2型糖尿病通常与肥胖有关，同时长期的营养过剩和基因敏感性共同造成胰岛素通路的损伤，属于非自身免疫系统疾病 ［6］。目前而言，IR的形成原因大致可以总结为炎症、激素因素、内质网应激反应和胰岛素敏感组织里的营养“超载”副产物的积累 ［3］。鉴于消渴证和糖尿病只是中医学和现代医学同种疾病的不同提法，本文将从分子生物化学和中医学的角度对2型糖尿病IR病理机制中的炎症、激素因素和胰岛素敏感性组织进行简要综述。

1　炎症反应与IR

长期低度炎症和免疫系统激活均会关联到肥胖有关的IR和2型糖尿病，全身性炎症标记物更是成为2型糖尿病并发症的危险因素 ［7］。关于炎症反应与IR的关系是在高剂量使用阿司匹林时认识到的，阿司匹林对高血糖、血脂异常和高胰岛素症有逆转作用，体外培养细胞过表达的肾脏IkB激酶β （IKKβ）亦能够减轻胰岛素信号传导，但是IKKβ的抑制能够逆转IR ［8］。进一步研究表明，NF－κB和IKKβ的过表达会导致肝脏、肌肉的IR和糖尿病的发生，但是也有特例，如白介素－6（IL－6）就能够恢复胰岛素的敏感性 ［3，9］。研究显示，通向核因子κb （NF－κb）、IKKβ的通路能够在肥胖和高脂喂养动物的胰岛素反应组织中被激活，这种激活作用与IR有关 ［10］。IL－6在IR中发挥重要的作用，血浆中IL－6的升高与肥胖和糖尿病的发病机率呈正相关，同时IL－6在多种组织（如肝脏、肌肉、脂肪组织、大脑等）中对血糖代谢发挥着交互作用 ［11］。缺少肿瘤坏死因子－α（TNF－α）或其受体的肥胖小鼠对胰岛素抵抗的发生有预防作用，在TNF－α中，促炎通路被激活，而引发了肌细胞和脂肪细胞的IR ［12］。

关于炎症反应与糖尿病和胰岛素的抵抗还在不断探索中，Chen等 ［13］研究发现，骨髓细胞TRAF3在代谢炎症反应和糖尿病中是必需的，在营养过度的情况下，骨髓细胞TRAF3从抗炎作用逐步过渡到促炎模式，在糖尿病进程中发挥着重要作用。

中医学认为，炎症因子属于“内生之毒”，而消渴系“瘀热阻络”所致，而且实验研究表明清热解毒药物能够改善IR，使抗炎因子水平升高，可见这两者存在着一定的相通性 ［14］。同时，本课题组研究蒺藜、桑叶提取物降糖作用时发现其降糖机制与抗炎作用有关 ［15－16］，这也从治疗角度进一步证实了炎症参与糖尿病形成过程的病理机制。

2　脂肪因子与IR

脂肪细胞在IR形成过程中起到一定的调控作用，脂肪细胞能够产生脂肪细胞因子，这些细胞因子具有储存脂肪的作用，当肥胖者过多的脂肪使其储存功能达到饱和时，脂肪会重新分布到其他器官和组织 ［3］，脂肪细胞异常分布引起营养过剩、代谢超载等一系列变化，进而引起内脏器官的异常代谢。Kraus等 ［17］研究表明，烟碱－N－甲基转移酶（NNMT）在糖尿病小鼠白色脂肪组织（WAT）和肝脏组织中表达增加，而抑制NNMT表达增加了NAD的阳性表达水平，进而促进能量的代谢；进一步的研究阐明，白色脂肪组织NNMT过表达在人的胰岛素抵抗和2型糖尿病形成过程中发挥重要作用，血清1－甲基烟碱与NNMT的表达增加和IR的程度密切相关，对于发现胰岛素敏感性降低将会是一个潜在标记物 ［18］。NNMT作为治疗2型糖尿病的一种新型靶点，引起人们越来越多的关注，也为2型糖尿病的检测和治疗提供了新的方向和思路。

2．1 瘦素、脂联素与IR 脂肪细胞产生的瘦素和脂联素具有抗糖尿病形成的作用，因为两者可减少甘油三酯（TG）合成，促进β －氧化，增加肌肉、肝脏中胰岛素的活性。瘦素有减轻IR的作用，这一作用也为中医学辨证提供较为客观的依据。Almira等 ［19］用链脲佐菌素（STZ）诱发2型糖尿病大鼠模型，研究高脂肪饮食对血清中脂联素和瘦素造成的影响，结果显示高脂肪饮食能够使瘦素升高，而脂联素水平下降，这可能是因为通过增加瘦素分泌而使高脂肪饮食影响血糖控制。肖铁刚等 ［20］将瘦素的表达规律与中医症候诊断联合运用，收集235例代谢综合征进行中医辨证，检测瘦素等指标，并计算胰岛素敏感指数，结果发现痰浊组的瘦素水平显著增加，根据中医学对痰浊的认识，认为高瘦素血症使“脂肪－胰岛内分泌轴”紊乱，进而使IR加重，可能是代谢综合征痰浊形成的现代医学基础。

2．2 内脂素与IR 内脂素是由内脏脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子，有类胰岛素样作用，在胰岛素样信号转导中发挥作用。目前研究认为：内脂素可能增加机体胰岛素敏感性；其基因表达可能与肥胖和代谢综合征无关；可能与IR无关联 ［21］。关于内脂素研究的重点，仍在寻找与IR和糖尿病的关系。王静等 ［22］对2型糖尿病患者和正常糖耐量健康志愿者血清内脂素、游离脂肪酸（FFA）和相关的临床指标进行测定，分析发现2型糖尿病患者内脂素和FFA水平显著升高，且与IR有密切关系。Nourbakhsh等 ［23］对31例健康志愿者和42例肥胖患者进行研究发现，血清内脂素和IR有一定的关联性，肥胖儿童的血清内脂素水平和IR高于正常组儿童，同时内脂素的水平与胰岛素和HOMA－IR呈正相关。因此，内脂素与IR确实存在着某种关联，而且其关联性强于瘦素和脂肪细胞，但是这种关联背后的确切机制还有待进一步研究才能阐明。

2．3 抵抗素和IR 研究发现，抵抗素是由脂肪细胞特异性分泌的富含半胱氨酸的蛋白质，能够抑制胰岛素信号转导通路；抵抗素分布于脂肪组织、肝脏、胰岛、骨骼肌等，但在人和鼠中的分布是不同

的 ［24－25］。Stejskal等 ［26］在测试2型糖尿病患者抵

抗素浓度时发现，2型糖尿病患者与抵抗素、胰岛素敏感标志、体质指数（BMI）和瘦素都没有显著的相关性，同时2型糖尿病患者的抵抗素的浓度和普通人群没有不同。但是，杨冰等 ［27］选取100例2型糖尿病患者和150例正常健康人，测定其空腹血清抵抗素水平，并分析相关指标之间的关系，结果显示2型糖尿病患者的抵抗素人群明显高于正常人群，血清抵抗素水平与空腹血糖、空腹胰岛素及用IR水平呈正相关，提示2型糖尿病发病与抵抗素水平增高和IR有关。中医认为痰浊是代谢综合征的主要病理产物，魏爱生等 ［28］对2型糖尿病痰热互结证与抵抗素的相关性研究显示，患者存在更明显的高胰岛素血症，在痰湿的病理基础上，抵抗素和胰岛素的相互作用更大，拮抗作用更明显。

3　胰岛素敏感组织和IR

3．1 肝脏和IR 关于脂类引起的肝脏IR理论，有观点认为丙二酰CoA脱羧作用（MCD）有助于糖尿病的治疗。早期研究认为，高脂和碳水化合物饮食能使大鼠肝脏中丙二酰CoA积累，最终导致肝脏脂肪变性，过剩的脂肪会转移到与IR相关的组织上 ［29］。肝葡萄糖合成（HGP）的胰岛素介导作用的损伤在2型糖尿病的病理方面有着重要作用，研究表明，白色脂肪组织（WAT）衍生的肝脏乙酰CoA被认定为由胰岛素介导的HGP的重要调控者，同时也和炎症引起的肝IR有关 ［30］。新发现的糖异生通路，由高血糖素症引起Egr－1（早期生长反应基因－1）／C／EBPa的基本激活作用会因为肝脏糖异生作用的异常升高而导致IR，更为重要的是，早期干预肝脏Egr－1／C／EBPa抑制也许会减轻db／db小鼠中高血糖素症诱发的IR ［31］。肝的IR与糖异生作用有着密切的关系，IR相关新通路、新机制的发现对2型糖尿病的治疗提供了新的思路和方法。

生理节律在肝的IR中也发挥重要的作用。研究表明，食欲肽系统在其中发挥着重要的作用，随着db／db小鼠衰老，食欲肽不足能够提高肝脏内的内质网（ER）应激，造成肝脏胰岛素信号受损、糖异生的活性异常，由此可见日常葡萄糖节律在食欲肽的控制下对维系ER稳态和防止肝脏的IR有着重要作用 ［32］。从中医学的观点来看，肝的IR不仅与日常节律有关，还与其情志联系密切，如有观点认为肝郁实热、肝郁化火、虚气滞留而产生糖尿病，同时糖尿病久治不愈、精神焦虑紧张使肝失疏泄；实验证明2型糖尿病肝郁模型大鼠代谢紊乱，与神经内分泌失衡导致IR有关 ［33］。

3．2 肌肉和IR 肌肉IR和线粒体功能失调有关，这些应激反应激活丝氨酸激酶，能够阻碍胰岛素传导和葡萄糖转运体4（GLUT4），其具体机制还需进一步研究。有研究表明，老化的骨骼肌在IR中有病理性作用，骨骼肌的老化可能会促进糖尿病的发展，反之胰岛素敏感性的受损状况会加重骨骼肌的功能恶化；抑制叉头转录因子（FOXO 1）的表达能够提高胰岛素敏感性，这归结于骨骼肌中葡萄糖的摄取、使用增加和肝脏内糖异生减少，机制之一可能与SIRT1－PGC－1α－axis提高线粒体代谢有关 ［34］。在胎儿生长阶段，营养不良会增加患糖尿病和肥胖的风险，产前的低蛋白饮食和产后的高脂肪饮食都会增加患糖尿病的风险，主要通过长寿蛋白3 （Sirt3）降低骨骼肌的氧化呼吸作用和减少琥珀酸脱氢酶（SDH）数量，这样可能会使胰岛素介导的糖代谢抵抗减少 ［35］。有研究表明，在骨骼肌中，肌肉IR通常情况下不会影响收缩刺激的葡萄糖摄取，这可能与GTPaseRac 1介导的胰岛素刺激的葡萄糖吸收有关，也可能与GULT4移位有关 ［36］。

2型糖尿病及其IR病理机制复杂多样，其发生与炎症、脂肪因子及肝脏、肌肉、脂肪等糖代谢相关器官的功能状态有关。炎症引起IR主要是通过炎症因子所在的相关通路的激活；脂肪因子与IR关系与脂质代谢有关；胰岛素敏感组织与IR关系与各组织中葡萄糖代谢吸收有关。从中医学而言，与上述3个方面相应的分别是炎症因子与“内生之毒”、脂肪因子与“痰浊”、胰岛素敏感组织与“肝郁实热”。

随着人们对2型糖尿病研究不断深入，对其病理形成分子机制的认识也越来越成熟和完善，推测2型糖尿病的形成应该不是某一个单一机制的结果，在更大程度上其可能是多机制相互影响、交叉作用的结果，其机制并非一平面结构，而是立体的多个机制共同影响的结果，因此在预防和治疗上也不能针对某单一通路或靶点进行干预，而应“多通路、多靶点”共同干预，以达到改善或治疗糖尿病IR的综合效应。在分子生物学领域不断发现的新的病理机制对2型糖尿病、IR的预防和治疗提供了新的思路和方法。同时，中医学作为替代医学，在2型糖尿病的临床治疗中越来越发挥着不可或缺的作用。中、西医结合、中西医并重治疗糖尿病是中国医学历史发展的必然趋势，并为抗糖尿病新药研究和开发提供了更为广阔的天地。