European Urology:上尿路尿路上皮癌新辅助及辅助化疗的荟萃分析

田 野, 朱一辰 介评

(首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科,北京 100050)

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European Urology:上尿路尿路上皮癌新辅助及辅助化疗的荟萃分析

田 野, 朱一辰 介评

(首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科,北京 100050)

尿路上皮癌；上尿路；辅助化疗；新辅助化疗

上尿路尿路上皮癌(Upper Tract Urothelial Carcinoma, UTUC)的发生率约占整体尿路上皮癌的5%左右，虽然发生率较低，但UTUC的预后明显差于膀胱癌。但是目前临床除了标准的根治性肾输尿管全长+膀胱袖状切除术(nephro-ureterectomy, NU)之外，合适的辅助化疗方案一直没有定论。目前针对UTUC的化疗方案的制定均源于此前对于膀胱癌的治疗经验，但是相比膀胱癌，UTUC的辅助化疗研究一直缺乏系统性。近日一篇名为《A systematic review and meta-analysis of adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for upper tract urothelial carcinoma》的关于UTUC新辅助以及辅助化疗的荟萃分析发表在《European Urology》上。作为目前这一领域中最新的高等级证据，我们对其结果进行推荐，希望能对国内同行提高对UTUC化疗的认识提供一些帮助。

该研究由哈佛大学丹娜法伯/布列根和妇女医院癌症中心的JOAQUIM BELLMUNT领导的科研团队进行，方案根据《系统回顾及荟萃分析报告指南》制定。检索的数据库包括：Pubmed，Embase，CENTRAL，ClinicalTrials.gov 和美国临床肿瘤协会会议摘要。作者挑选了上述数据库中于2014年2月前发表的观察队列研究以及对照研究。所有研究的目的都是针对UTUC的新辅助/辅助化疗。作者将总体生存(Overall survival, OS)、无病生存(Disease free survival, DFS)、疾病特异性生存(Disease specific survival, DSS)三项指标的风险率(Hazard ratios, HRs，95%的置信区间)作为评估化疗有效性的指标。入选研究的异质性评价方法为Q统计量(P<0.05)和I2统计量(I2>50%)，存在异质性的研究使用随机效应模型，无异质性研究则采用固定效应模型进行荟萃分析。同时作者对入选研究的敏感性和发表偏倚均进行了评估，整个荟萃分析采用Stata/SE软件进行。

作者通过关键词检索，一共获得了994个研究。我们首先关注术后辅助化疗的作用效果。在以研究NU术后辅助化疗作用为目的的研究中，并未检索到有前瞻性的随机对照研究报告。作者共收集了1项前瞻性的单队列研究(34例使用紫杉醇+卡铂)以及9项回顾性对照研究(482例化疗组vs.1 300例单纯手术组)进行荟萃分析。在9项回顾性对照研究中，5项是以顺铂为基础的辅助化疗(MVAC和GC方案)，另外4项研究化疗方案均不完全包含顺铂(混合以卡铂为基础的联合化疗)。在所有纳入的研究中，有5项研究具有足够的数据进行OS的荟萃分析(其中有3项的化疗方案以顺铂为基础，另外两项均以卡铂为基础)，有2项以顺铂为基础的化疗研究可以进行DFS的荟萃分析，有7项研究有充足数据进行DSS的荟萃研究(其中3项以顺铂为基础，另外4项化疗方案不包含有顺铂)。

在OS获益方面，荟萃分析的结果显示，以顺铂为基础的术后辅助化疗方案与单纯手术相比，辅助化疗显示57%的益处(HR0.43, 95%CI, 0.21～0.89;P=0.023)，即可以认为包含顺铂的术后辅助化疗可以提高患者的OS。值得注意的是，如果将所有的研究(包含非顺铂研究，其中顺铂为基础的样本量>75%)综合起来，与手术相比术后辅助化疗对OS的益处将消失。两项报告了DFS数据的研究均为以顺铂为基础的化疗，荟萃分析的结果显示，与手术组相比，化疗组DFS的获益为51%(95%CI, 0.24～0.99;P=0.048)。有六项研究报告了DSS的情况，但是无论以顺铂为基础或者不包含顺铂的化疗方案，均显示化疗不能让DSS获益(HR0.77)。由于没有前瞻性的随机对照研究，OS和DF的荟萃分析的结果存在选择偏倚的可能。由于临床上更倾向于选择肿瘤进展风险较高的患者进行术后辅助化疗，导致化疗组比对照组患者的病理分期/分级更高，其肿瘤学特征基线并不完全相同，所以并不能完全客观的反映辅助化疗的真实效果。同时，如果分别分析单个研究的结果，可以发现样本量较小的单中心研究，更容易出现辅助化疗有效的结果。另外4项不是单纯以顺铂为基础的化疗研究，均未能得出辅助化疗有益的结论。但是需要指出的是，虽然这4项研究均为多中心大样本的回顾性研究，但是由于化疗组患者的病理分期/分级明显高于对照组，所以其辅助化疗无效的结论并不足够客观。同时其中部分病例以卡铂为基础的化疗方案可能也降低了化疗的有效性。因此对于术后辅助化疗，顺铂为基础的化疗方案可以使得患者在OS和DFS获益，而非顺铂为基础的化疗并不作推荐。

其次，我们来看看新辅助化疗。专门针对UTUC新辅助化疗效果的已发表研究仅有4项，均为回顾性研究。共有123例患者接受了新辅助化疗而对照组则有1 724例。其中两项研究显示新辅助化疗后的5年生存率为13%～14%。新辅助化疗对于DFS存在益处(HR=0.41，95%CI：0.22～0.76;P=0.005)。而来自UTUC Collaboration的报告显示，UTUC新辅助化疗后的5年DFS率为49%(对照组5年DFS率淋巴结阴性组为64%，淋巴结阳性组为30%)。 另外还有2项前瞻性的研究均来自于针对尿路上皮癌的化疗研究(以膀胱癌为主，UTUC例数极少)。其中1项前瞻性研究使用了异环磷酰胺+阿霉素+吉西他滨/顺铂+异环磷酰胺+吉西他滨三联贯续化疗方案，5名实验组的患者降期率为60%(≤pT1N0)，对照组使用了DD -MVAC+贝伐单抗化疗，降期率为75%。根据前瞻性研究的荟萃分析的结果显示，新辅助化疗(顺铂为基础)可提高患者的DSS。由于新辅助化疗的益处主要包括病理降期和杀灭微小转移灶，因此作者分别讨论了目前报告中关于UTUC新辅助的化疗病理降期的效果。来自MD-Anderson的一项回顾性报告显示，UTUC新辅助化疗可以明显提高病理降期率，同时在长期随访中也发现对于DSS存在益处。来自UTUC国际协作组织的前瞻性研究显示，新辅助化疗的可以提高患者的DFS。另一项在MD -Anderson进行的前瞻性研究显示，新辅助化疗的降期率约为75%。但是，需要指出的是，UTUC的新辅助化疗目前仍缺乏专门的大样本多中心随机对照研究，因此临床证据等级不足。

尽管膀胱癌可以从化疗获益已经成为Ⅰ级证据，但是目前只有不到20%的膀胱癌患者接受了全身化疗。由于化疗对于UTUC的效果临床证据并不足够充分，所以UTUC使用化疗的比率更低。所以目前有几项正在进行中的RCT研究的结果就极为重要，其中有NU术后使用顺铂联合辅助化疗与单纯密切随访之间的对比研究(345人入组)，可以对辅助化疗在UTUC中的真实作用提供有力证据。一些采用新型抗癌药物的研究的结果也值得关注，一项采用DD-MVAC+贝伐单抗联合化疗的研究目前已显示出较好的疗效。

点评：目前针对UTUC的新辅助/辅助化疗的经验以及方案的制定都来自膀胱癌，但是基础研究显示，尽管都属于尿路上皮，但是UTUC的生物学特点和相关基因表达都和膀胱癌存在一定的差异。譬如，上尿路和膀胱并不来源于同一胚层，同时二者在uroplakin表达丰度、角蛋白表达形态等方面也有所不同。基因水平、甲基化和微卫星不稳定性在UTUC中更为常见。因此我们可以推测，UTUC的生物学特性与膀胱癌确有不同。所以专门针对UTUC进行化疗研究和特异化疗方案的制定就显得极为重要。发表在《European Urology》的这篇文章是目前针对这一话题的最新高等级临床证据。根据文章的结果，我们可以证实以顺铂为基础的联合术后辅助化疗是有益的。但是由于NU术后单肾导致的GFR下降，顺铂的使用受到了限制。因此我们推荐对于术后肾功能良好的高位患者(≥pT3, pN+, 手术切缘阳性)应选择使用以顺铂为基础的联合辅助化疗。新辅助化疗在进展性UTUC的治疗中的作用值得重视。一方面，术前患者更高的GFR(患侧肾脏未被切除)可以提高顺铂的使用率，另一方面，新辅助化疗的降期作用可以进一步降低手术难度。根据我们自己的经验，UTUC新辅助化疗的降期作用可以明显降低部分浸润性UTUC的手术难度，同时根据新辅助化疗在膀胱癌中的有效作用，显示出新辅助化疗更值得进一步研究。但是同样需要指出的是，对于UTUC的化疗，由于现有的结论要么存在选择偏倚要么样本量过少，因此虽然目前显示术后辅助化疗可以提高OS和DFS，术前新辅助化疗可以明显降低病理分期，但目前仍缺乏支持这一结论的有力证据。由于目前一些正在进行中的RCT研究尚未报告结果，我们十分期待在不远的将来会有更多的高等级证据出现，使得UTUC的化疗意义更为明确，以便更好的指导临床治疗方案的选择。

R693

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.06.019