四例成人EB病毒感染临床资料分析

王红英

（红河州第一人民医院，云南 蒙自 661100）

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV） 属于疱疹病毒r亚科，嗜B淋巴细胞DNA病毒，与人类多种疾病密切相关。病人和携带者是传染源，主要经唾液、飞沫、血液、造血干细胞或器官移植进行传播。人群普遍易感，90%以上儿童感染过EBV，90%成人血液EBV抗体阳性，2.2%健康成人外周血EBV-DNA阳性。发病高峰：发展中国家为（2～6） 岁儿童，发达国家为青少年，成人相对少见。EBV感染相关疾病分四型[1]：第一、急性感染型，传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM），为原发性感染，无症状，或表现为发热，肝、脾、淋巴结肿大等，自限性，预后良好。第二、慢性感染型，①慢性活动性EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBVI），表现为以IM样症状迁延不愈或复发性为特征的一组临床症候群，血细胞或受染细胞中EBV-DNA升高，以及EBV特异性抗体表达谱阳性。②EBV感染相关嗜血细胞性淋巴组织增生症（EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH），该病以3种方式出现，a．在IM病程中发生；b．在CAEBV感染过程中反复发作和（或） 死亡；c．见于EBV感染NK/T细胞淋巴瘤患者。慢性感染型，易导致淋巴瘤、嗜血细胞综合症、间质性肺炎、中枢神经系统病变、肝损害，血细胞减少、弥漫性血管内凝血等，预后不良，死亡率高，多死于脓毒血症和多器官衰竭等。常见儿童和青少年，成人相对少见。第三，恶性肿瘤型，EBV与多种肿瘤有关，如地方性Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、NK/T细胞瘤、霍奇金病、胃腺癌及平滑肌瘤等。第四、免疫缺陷性疾病型，如X连锁淋巴组织增生性疾病，AIDS，器官移植后B淋巴细胞增生性疾病（posttransplant B-cell lymphoproliferative disease，B-LPD）。其中CAEBV和EBV-HLH，临床表现和并发症形式多样，病情复杂，早期多无条件确诊，容易误诊、漏诊而延误治疗。本文就昆明医科大学第一附属医院消化科进修期间收治的4例临床资料进行分析总结。

病例资料 例1，患者男，38岁，因反复发热、盗汗、消瘦3月，于2014年5月22日收住。患者9岁时曾因气管狭窄行手术治疗，12岁时发现鼻腔肿瘤（病检：恶性肉芽肿。），多次放疗。近3月无明显诱因发热、盗汗，体温最高38°C，多在下午（16～22）点升高，偶有干咳。消瘦明显，3个月体重下降5kg。曾在当地医院就诊，以“肝损伤，发热查因”，予保肝、抗感染治疗无效。查体：体质消瘦，左侧颈部扪及多个米粒样大小淋巴结，肝于右肋下7cm处触及，质中，上下界约14cm；脾于左肋下5cm处触及，质软。CT平片+增强：1．右中肺叶、双下肺叶少许结节、条索影伴磨玻璃影，炎变？2．心包膜局部增厚；3．腹膜广泛增厚，腹、盆腔少量积液，腹膜后、盆腔多个淋巴结增大征，肠腔积气、积液征；4．肝脏密度普遍减低，脂肪肝？肝脏、脾脏重度增大，门脉增粗，脾静脉增粗、迂曲，下腔静脉变窄。淋巴结超声：双侧颈部、腋窝、腹股沟区多个淋巴结肿大，左颈部、锁骨上窝、肝门区及腹主动脉周围多个淋巴结肿大。甲状腺超声：甲状腺双侧叶囊实混合性结节、囊性结节（考虑结甲肿和淋巴滤泡增生）。B超：胆囊壁增厚，毛糙，胆囊多发性息肉样病变；双侧附睾头囊肿。胃镜检查：慢性浅表性胃炎。骨穿骨髓细胞学检查：1．粒细胞系统增生伴退行性变及成熟差；2．巨核细胞系统明显增生，未见组织细胞吞噬现象。肝穿肝组织病理学检查：见汇管区炎症明显，中度碎屑坏死；小叶内炎症重，肝细胞局灶脂肪变性，点状、灶状坏死；个别汇管区扩大，纤维化，小叶结构尚存。诊断：慢性肝炎。肿瘤标志：Ferr371.691ug/L，CA19-9125.502KU/L，CA5088.585 KU/L。治疗期间血生化变化显示见表1。

入院给予还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、12种维生素保肝营养支持治疗，第5d全身皮肤出现细小皮疹，部分瘀斑瘀点，以胸部、腹部、下肢皮肤多见，红色压之不退色，不痒，给葡萄糖酸钙和维生素C抗过敏治疗无效，改为单静脉滴注异甘草酸镁，口服氯雷他定片，治疗4d皮疹明显减少消退，此时右侧胸部皮肤发现带状疱疹，6月12日加用更昔洛韦治疗，6月22日病情好转，体温下降正常，疱疹消退，肝损伤较前减轻，出院继续抗病毒治疗。诊断：慢性活动性EB病毒感染；药物疹；带状疱疹。

表1 例1治疗期间血生化变化显示

例2，患者男，27岁，发现肝功异常3年，于2014年5月22日收住。患者既往有鼻窦炎和手术治疗史。于3年前因急性胰腺炎住院，以后一直肝功异常，保肝治疗无效。1年前，出现无痛性吞咽困难，加重2月。胃镜检查：真菌性食管炎，浅表性胃炎。抗真菌治疗症状缓解，但持续肝脏严重损伤，感厌食、恶心、呕吐、乏力等，遂到本院就诊。查体：浅表淋巴结未触及肿大，轻度黄疸，肝脏于右肋下4cm处触及，质中。B超：肝脏弥漫性损伤征象。肝穿肝组织病理学检查：见汇管区炎症明显，伴碎屑样坏死；小叶内肝细胞弥漫性脂肪变性，个别细胞内含铁色素样物质沉积；特殊染色显示部分汇管区周围纤维化，局部小叶结构紊乱，大部分小叶结构保存，诊断：慢性肝炎。血清铁蛋白5月27日：2000.0μg/L(正常20～290μg/L)，6月4日：2250.0μg/L。治疗期间血生化变化显示见表2。

入院给予多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽，复方三维B保肝对症支持治疗，第10d开始上腹疼痛，发热，体温38.2℃，反复腹泻，空腹血糖9.9mmol/L，餐后2h血糖18.09mmol/L，考虑并发感染，给予拉氧头孢抗感染后病情好转，于6月17日出院。诊断：慢性活动性EB病毒感染；免疫代谢相关性疾病（高血脂，高尿酸，高血糖）。

例3，患者男性，37岁，因反复发热6月，再发1周，于2014年6月10日收住。患者6月前无明显诱因发热，伴纳差、乏力，体温高达40.5℃。曾在当地检测EBV-DNA阳性，多种抗菌素治疗无效，诊断为“自身免疫性溶血性贫血”，激素治疗3月。首诊到血液科，经查EBV-DNA：1.0E+6cp/ml，后转入本科。入院查体：轻度贫血，浅表淋巴结未触及，脾脏于左肋下5cm处触及，质硬。CT：纵隔、双侧腋窝及腹腔淋巴结肿大。骨穿骨髓细胞学检查：各系增生活跃，可见组织细胞吞噬现象。肝功能：ALT176U/L，AST181U/L，GGT255 U/L。血常规显示三系细胞减少，3d内迅速下降见表3。

表2 例2治疗期间血生化变化显示

头孢哌酮他唑巴坦抗感染、更昔洛韦抗病毒、支持治疗，继续激素治疗，治疗1周无效死亡。诊断：慢性活动性EB病毒感染；嗜血细胞综合症；继发溶血性贫血。

例4，患者男性，61岁，咽喉痛10d，发热8d，于2014年1月26日收住。因受凉和外出就餐诱发。入院查体：体温39℃，咽充血，口腔粘膜有白色粘附物（真菌感染），浅表淋巴结未触及，肝脏于右肋下5cm处触及，质中。头颅MRI：灰质异常，脱髓鞘改变。肝功能：ALT 330U/L、AST180U/L、GGT510 U/L、ALP640 U/L。血常规：WBC19×109/L，N95.5%。淋巴细胞亚群：CD4+T 82个/ml（410～1590个/ml），CD8+T 76个/ml（190～1590个/ml），NK 55个/ml（90～590个/ml），B低限。超敏C反应蛋白272mg/L（正常0～10mg/L），降钙素49.91ug/L（正常<0.5ug/L），补体C30.84 g/L（正常0.9～1.8g/L）。EBV-DNA：5.6E+3cp/ml。治疗：抗感染（莫西沙星，替考拉林，氟康唑），支持对症。持续高热42℃，物理降温及非甾体类解热药无效，给予地塞米松5mg，体温渐降至正常，但出现频繁腹泻，多尿每天（8 000～10 000） ml，谵妄，意识障碍，治疗1周无效死亡。诊断：EB病毒感染，严重联合免疫缺陷，脓毒败血症，多脏器功能衰竭。

化验指标单位：ALT、AST、GGT、ALPU/L，ALB g/L，TG mmol/L，HB g/L，WBC×109/L，PLT×109/L，EBV-DNA cp/ml，GLUmmol/L。

讨 论 通常认为，人咽喉部淋巴细胞和扁桃体上皮细胞为EBV原发性感染部位。首先EBVgp350与B淋巴细胞表面的CD21分子结合，接着EBVgp42与细胞上HLA-Ⅱ类分子结合，病毒随膜融合进入细胞，病毒基因组进入细胞核，主要编码依壳抗原（viral capsid antigen，VCA）、早期抗原（early antigen，EA） 和核抗原（nuclear antigrn，NA）。感染B淋巴细胞的EBV呈三种感染状态：1．裂解复制性感染 病毒编码和表达EA和VCA，DNA转录，产生成熟病毒颗粒，病毒增殖，B细胞破坏，宿主细胞溶解和坏死，属于急性炎症活动的指标，临床上出现发热等症状。这种感染方式，主要见于IM；2．潜伏性感染 人类一旦感染EBV，病毒长期潜伏不易完全清除。随着被感染的记忆B淋巴细胞，病毒进入血循环和相关脏器。此期VCA和EA表达受到抑制，静止期细胞内病毒主要编码和表达EBNA和EBV编码的小RNA（EBV-encoded small RNA，EBER）及潜伏膜蛋白（Latent membrane protein，LMP），包括EBNA-1、-2、-3A、-3B、-3C、-LP，LMP-1、-2，不产生新的病毒颗粒，但可在血液和相关脏器中检测到病毒。这种感染方式主要见于慢性EBV感染和相关恶性肿瘤[2,3]。潜伏性感染EBV有4种不同的基因表达类型，分别与不同的恶性肿瘤有关。Ⅰ型，主要见于地方性Burkitt淋巴瘤，病毒产物有EBNA-1，EBER；Ⅱ型，与鼻咽癌和霍奇金病有关，病毒产物有EBNA-1，LMP-1，LMP-2和EBER等；Ⅲ型，常见于IM和免疫抑制患者，病毒产物有6种EBNA，3种LMP和2种EBER；Ⅳ型，可见于健康病毒携带者的B淋巴细胞中，病毒产物有EBNA-1、LMP-2及EBER-1。EBER-1是4型中共有的病毒表达产物[4,5]；3．感染，或B淋巴细胞中处于潜伏的EBV在一定条件或某些诱导因子作用下，病毒基因受刺激，被重新激活而裂解复制，激活的病毒可以再次感染新的B细胞或上皮细胞，发展为CAEBV[6,7]。此期EBV除感染B细胞外，还感染T细胞和NK细胞，呈克隆性增生。Kimura等[8]对82例日本CAEBV患者临床分析结果显示，54%为T细胞型，39%为NK细胞型，4%为T细胞和NK细胞型，B细胞型仅占3%。

表3 例3血常规显示

CAEBV和EBV-HLH发病机制目前尚不明确。因机体免疫功能异常，特别是细胞免疫异常，被EBV感染的T和NK细胞不能有效清除，而是在体内进行长期潜伏和克隆性增殖，可能是两种EBV相关性疾病发病机制和临床表现不同的重要基础。EBV感染的宿主靶细胞多为T细胞或NK细胞，其中T细胞亚型存在显著差异。EBV-HLH时EBV感染CD8+T细胞；而CAEBV时受感染细胞为NK细胞或非CD8+T细胞，包括CD4+T、CD16+T细胞等[9]；此外，遗传背景的差异、染色体异常、基因突变、高细胞因子血症等均造成T细胞和NK细胞杀伤功能障碍，逃逸宿主免疫监视，感染细胞随血液侵入全身，导致全身各个器官病理改变，临床表现多种多样，影响疾病的临床演变和转归。

CAEBV的诊断：1．临床表现[10]①诊断不明的多器官、多系统损伤；②临床找不到病原的慢性肝炎、心肌病、肾脏损害等；③高度蚊虫叮咬过敏史并皮肤损害，外周血中出现大量颗粒样淋巴细胞异常增多伴血浆IgE升高者提示CAEBV；④部分诊断为自身免疫性肝炎的患者可能存在CAEBV。2．病原学和特定EBV抗体谱检测 病原学检测对CAEBV诊断尤为重要。目前大量医学研究提示，不再强调CAEBV病程必须>6月和EBV特定抗体表达谱如VCAIgG，EAIgG等的检测，而是以检测受累组织或外周血EBV-DNA和RNA（EBER）对诊断意义更大，反映体内EBV负荷[11,12]。洪亮，经嘉琳，张文宏，等认为PCR病毒载量检测较抗体滴度检测更有意义，外周血单核细胞中EBV载量大于102.5cp/ml可作为CAEBV的诊断标准[13]。还有学者认为[14]，EBV-DNA荧光PCR检测，可以定量反映EBV-DNA水平，能更准确地反映EBV感染和复制情况，其扩增和产物检测一步完成，整个过程全封闭进行，避免了产物污染。且操作简便、重复性好、容易标准化，对于诊断具有特异性和高敏感性的特点。3．影像学和组织病理学检查 由于克隆增殖的淋巴细胞可发生在淋巴结外的任何器官，所以CAEBV诊断应结合影像学、内镜检测、组织病理学检测尤为重要。EBV-HLH的诊断：是在有EBV感染依据的基础上，参照2004年国际组织细胞协会修订的HLH诊断标准[15]，符合以下8项中的5项：①发热超过7d，热峰≥38.5°C；②脾脏肿大（肋缘下3cm以上）；③外周血中两系或三系减少（包括HB<90g/L，PLT<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L）；④高TG血症和（或） 低纤维蛋白原血症：空腹TG≥3.0mmol/L，纤维蛋白原≤1.5g/L；⑤NK细胞活性降低或缺如；⑥血清铁蛋白≥500mg/L；⑦可溶性CD25（即可溶性IL-2受体） ≥2.4×106U/L；⑧骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结活检发现组织细胞增生并伴嗜血细胞现象，无恶性肿瘤的证据。新版标准中对骨髓、脾脏、或淋巴结中嗜血细胞现象的诊断价值进行修订。2009年美国血液病学会的诊断标准[16]中，嗜血现象仅作为诊断标准之一。有研究报道[17]，嗜血现象对EBV-HLH诊断具有重要价值，但不是确诊的必要指标；血清铁蛋白是反映病情程度的预测因子。

CAEBV和EBV-HLH预后和转归：文献报道[18,19]，有50%以上CAEBV从首发症状出现开始，5年内，死于严重并发症，主要死于多脏器功能衰竭，淋巴瘤、各种机会性感染及EBV-HLH等。EBV-HLH属于原发感染或感染再激活所致的嗜血细胞性淋巴组织增生症，与其他EBV相关疾病相比，病情重，预后差，半年内死亡率高达75.5%。本文4例患者均为成人，表现为发热、肝脾淋巴结肿大、皮疹、贫血、肝损伤、低蛋白血症、消瘦、咳嗽咽喉痛、关节肌肉痛等，以明显的呼吸道症状、消化道症状、肝脾肿大、肝损伤、深部淋巴结肿大为主要特征，并发真菌感染，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精肝、非酒精性脂肪肝、代谢相关性肝病、结缔组织性疾病，就可诊断。治疗效果差，病情进展迅速，短期内死于多器官衰竭。例1病变累及全身各个脏器，例2和例3为EBV-HLH，例4病情进展迅速，并发脓毒败血症，多脏器功能衰竭。4例患者均在早期未得到确诊和有效抗病毒治疗。

目前国际上对CAEBV尚缺乏统一有效的治疗策略，多采取综合治疗为主：1．阻碍EBV-DNA多聚酶的药物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷等；2．细胞因子，如INFa和IL-2等；3．肾上腺皮质激素或丙种球蛋白等；4．抗肿瘤药物，人CHOP方案化疗等；5．早期治疗并发症；6．免疫重建，如骨髓或外周血干细胞移植；7．单克隆抗体治疗，如输注自体或供体EBV特异性CTL细胞起得一定效果[20,21]。陈进国，李海燕等报道[22]：CAEBV用抗病毒治疗加中药辨证治疗能较快改善患者临床症状及肝脏功能，缩短病程。EBV-HLH治疗：该病由于病情严重且进展迅速，病死率高，一旦确诊立即治疗，甚至在高度怀疑尚不完全符合诊断时就应给以治疗。除抗病毒等基础疾病治疗外，针对细胞因子强烈炎症反应的治疗是非常重要的：如大剂量激素冲击（如甲基强的松龙）；大剂量丙种球蛋白；环孢素A（CsA） 可以抑制T细胞活化；细胞因子抗体如TNF抗体，抗CD25抗体等；有时应用依托泊苷（VP） 等化疗药也是必要的。

综上所述，CAEBV和EBV-HLH临床表现复杂多样，对于长期持续或间断发热，肝脾淋巴结肿大，肝功能异常而又原因不明的患者，应该警惕CAEBV和EBV-HLH的可能，进一步检测病毒学，针对性治疗。该病常有多系统严重并发症，预后较差，临床医生应做到早发现，早诊断，早治疗，提高生存率。另外探讨、研究中医中药辅助治疗，也是一种好的选择。

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