积极开展定量动态增强磁共振成像研究

基金项目：

教育部新世纪优秀人才支持计划(编号：NCET-11-0538)

作者单位

中山大学孙逸仙纪念医院放射科，广州 510120

通讯作者：

沈君，E-mail：shenjun@mail.sysu. edu.cn

收稿日期：2015-06-16

接受日期：2015-06-30

文献标识码：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.08.001

沈君. 积极开展定量动态增强磁共振成像研究. 磁共振成像, 2015, 6(8): 561-565.

[摘要] 基于快速T1加权成像动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)是一种无创地评价组织和病变微循环特性的一种功能性成像方法，可对组织的血流灌注及微血管渗透性的血流动力学状态进行定性、半定量和定量分析。定量DCE-MRI因计算时纳入动脉输入函数及组织中对比剂浓度因素，较定性及半定量指标反映血流灌注及微血管渗透性更为准确，且可避免定性及半定量分析结果受扫描技术影响而出现的研究者间的差异，不仅有利于提高对肿瘤的早期诊断及鉴别诊断的准确性，还可有助于开展临床多中心随机对照研究，获得关于疾病诊断及治疗方面的循证医学数据。目前DCE-MRI尚存在扫描技术是否规范，数据分析是否运动矫正、是否根据感兴趣组织器官或疾病特点，恰当选用相应的血流动力学模型的问题。采用先进的定量DCE-MRI的专用分析软件能为数据分析提供规范化平台，进一步推动和拓展定量DCE-MRI的临床研究。

An expectable wave of clinical studies using quantitative dynamic contrast-enhanced MR imaging

SHEN Jun *

Department of Radiology, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University. Guangzhou 510120, China

*Correspondence to: Shen J, E-mail: shenjun@mail.sysu.edu.cn

Received 16 Jun 2015, Accepted 30 Jun 2015

Abstract Quantitative dynamic contrast-enhanced MR imaging (dynamic contrastenhanced MRI, DCE-MRI) using fast T1-weighted imaging is considered as a functional tool to non-invasively assess the microcirculation features of normal or diseased tissues. It can be used to assess tissue perfusion and microvessel permeability by means of qualitative, semi-quantitative and quantitative method. With inclusion of arterial input function and tissue concentration of contrast agents used, quantitative DCE-MRI is superior to either qualitative or semi-quantitative method with respect to accurate evaluation of tissue perfusion and microvessel permeability; and can avoid inconsistent analysis results between different researchers caused by individual scanning protocols used. Thus quantitative DCE-MRI is not only favorable to achieve an early diagnosis and improve accuracy of the differential diagnosis of various disease entities, but also helpful for implementation of a multicenter randomized control clinical trials to obtain evidence medicine data. To date, some obstacles are still present in DCE-MRI, such as the standardization of scanning protocols and data computation, particularly the application of appropriate hemodynamic models. Advanced software specialized designed for quantitative DCE-MRI can provide a standard and convenient platform for data analysis. With the help of such favorable platform, the progress of clinical application of DCE-MRI would be promoted and its application field would be extended.

Key words Magnetic resonance imaging; Dynamic contrast-enhancement; Quantitative analysis

动态增强磁共振成像(dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI)是在静脉注射钆类顺磁性对比剂后，利用快速T1加权成像序列对感兴趣部位进行连续动态扫描，获得感兴趣区域所有像素点的时间-信号强度曲线，运用假定的药代动力学模型对时间-信号强度曲线进行分析，计算出感兴趣区组织或病变的组织灌注或微循环渗透性的血流动力学参数。DCE-MRI作为一种无创地评价组织和病变微循环特性的功能性成像方法，得到临床普遍的重视及认可 [1]，已广泛用于多种器官如乳腺、前列腺、甲状腺、胰腺、中枢神经系统等实体肿瘤的早期诊断、良恶性鉴别诊断 [2-10]、肿瘤抗血管生成或放化疗后反应的评价、以及肿瘤复发与术后反应的鉴别诊断 [11-14]，近年来也逐渐用于一些慢性持续性炎症，如非特异性肠炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎的疾病活动性评价与生物制剂治疗后反应的早期评价 [15-17]。

相对于常规MRI提供的关于组织形态学信息外，DCE-MRI可对组织的血流灌注及微血管渗透性的血流动力学状态进行定性、半定量和定量分析。由于良恶性肿瘤、活动性及非活动性炎症的微血管在形态、密度及功能上存在一定的差异，因此DCE-MRI提供的血流动力学信息通过直接反映病变组织在血管生成方面的特征，从而从组织学角度帮助判断病变性质。DCE-MRI定性分析是观察感兴趣组织或病变的时间-信号强度曲线，根据曲线的形态判断对比剂进入感兴趣组织和病变的流入速度及廓清时间，间接帮助判断病变性质。而半定量分析不采用任何药代动力学模型，依据时间-信号强度曲线计算出感兴趣组织或病变的半定量参数，如起始强化时间、动态强化曲线的平均和初始上升斜率、最大强化率、达峰时间、曲线最大上升斜率等。定量分析则通过获得动脉输入函数(arterial input function，AIF)，运用不同的血流动力学模型计算出反映组织灌出及微血管通透性参数的绝对值，如容积转移常数K trans(volume transfer constant，ml -1)、组织间隙-血浆速率常数K ep(interstitium-to-plasma rate constant，ml -1)、细胞外间隙容积分数V e(fractional extracellular space volume，ml/100 ml)、血浆容积分数V p(fractional plasma volume，ml/100 ml)。定量参数K trans、K ep、V e、V p，因计算时纳入AIF及组织中对比剂浓度因素，较定性及半定量指标反映血流灌注及微血管渗透性更为准确，且可避免定性及半定量分析结果受扫描技术影响而出现的研究者间的差异。定量DCE-MRI不仅有利于提高对肿瘤的早期诊断及鉴别诊断的准确性 [18]，更为重要的是，还可利用定量DCE-MRI联合多个中心针对某种疾病开展大样本的临床多中心随机对照研究，获得关于疾病诊断及治疗方面的循证医学数据。

尽管DCE-MRI的临床应用价值高，但目前在国内的应用还存在一些问题：①DCE-MRI扫描技术是否规范，如DCE-MRI扫描前是否进行多b值扫描，获得血流的T1-mapping；是否已预知注射的钆类对比剂的T1弛豫特性；单个动态扫描的时间分辨率是否足够高；连续动态扫描持续时间是否足够。②由于DCE-MRI扫描时间较长，在计算各定量参数之前，数据是否进行运动矫正，配准每个像素点的位置，以保证计算结果的准确性，尤其对于肺部、肝脏、肾脏等受呼吸运动影响较大的区域。③DCE-MRI数据分析中，是否根据感兴趣组织器官或疾病特点，恰当选用相应的血流动力学模型进行分析。在这些问题中，最为关键的是恰当的数学模型选择和计算前的运动矫正。由于DCE-MRI数据计算量大，数据分析需要借助各种专用软件来完成，目前采用的普遍是MRI设备自带的软件，这些软件一般仅能完成DCE-MRI的定性及半定量分析，难以进行深入的定量分析。目前GE公司的科学家们针对定量DCE-MRI的工程技术难题，推出了用于定量DCE-MRI的专用软件Omni-Kinetics (OK)，该软件集合了运动矫正功能并预置了多种计算模型，为DCE-MRI的数据分析提供了极大的便利，也为进行单中心甚至多中心联合开展DCE-MRI的临床研究提供了一个平台。

目前DCE-MRI所使用的最广泛的模型是20年前提出的Tofts模型 [19-20]，在此之前还有Patlak模型 [21]。Patlak模型由Patlak等人于1983年提出并沿用至今，该模型只有K trans和V p两个定量参数。Patlak为线性模型，理论上在图像质量不是很好的情况下比其它的非线性模型拥有更加稳定的结果。Patlak模型由于在公式的推导中采用血液只从血管向细胞外液间隙流动，而没有回流的假设，这种假设只有在血液的首过(第一次血液循环)情况下才能成立，因此，只需要使用首过数据即可计算，如果输入过长时间的数据将会造成计算不准确 [22]。Tofts模型是目前应用最广泛的模型，分为单室模型和双室模型两种。单室Tofts模型中只有容积转运常数K trans和V e两个参数，和Patlak模型一样，单室Tofts模型适用于病灶中微血管密度很低的情况，如脑卒中血脑屏障破坏和多发性硬化。而双室Tofts模型，除了K trans、K ep外，增加了参数V p，并由公式计算出V e＝K trans/K ep。肿瘤具有具有新生血管能力，由于微血管丰富适用于使用双室模型。Tofts双室模型由于加入了K ep，因此要求扫描的时间必须持续到对比剂在肿瘤内血管内外流动平衡为止，因此与Patlak模型相比，Tofts双室模型需要更长的扫描时间。

对于一些部位如乳腺、前列腺，单个动态扫描的时间分辨率往往达到20 s甚至30 s，此种情况下DCE-MRI难以捕捉到AIF的顶点等曲率比较高的位置，造成DCE-MRI计算分析困难。此时可采用Reference Region模型，利用肌肉作为参照的方法来计算rK trans，其中r代表着相对(relative)肌肉的意思。运用Reference Region模型，乳腺DCE-MRI在时间分辨率为33.6 s的情况下仍能够得到比较理想的rK trans值 [23]。肝脏由肝动脉和门脉共同供血，存在双重血流输入，可采用双输入肝脏模型，在AIF的标定的时候需要同时标记两个血管的位置，即肝动脉(或腹主动脉)和门静脉。值得指出的是，后续数据计算采用哪种模型并没有明确定论，可以采用的是Patlak、Tofts等各种模型，具体模型的选择取决于临床应用需求、动态扫描时间和图像质量等。目前肝脏的DCE-MRI研究是一个临床上的热点 [24-25]。

相对于以上模型，Exchange模型是一个比较新的模型。实际上，在比较旧的血流动力学模型(如Tofts模型)，K trans取决于3个因素：血流灌注情况、微血管渗透性和具有渗透性的面积。在血流灌注比较低的情况下可认为K trans主要受到渗透性的影响，而在灌注比较高的情况下，灌注成了K trans决定性因素。这也是在使用Tofts模型时血管的K trans值很高的原因。由于K trans还是会受到血流灌注的影响，然而研究者十分希望能同时分析出组织真实的血流灌注和渗透性参数。因此在Exchange模型中，将血流速度(blood flow，BF)这个参数融入到整个药代动力学公式中，将BF 从K trans中剥离开来，进而同时得到真实的渗透性和血流灌注参数 [26]。然而药代动力学的拟合过程是一个很复杂并容易受到噪声影响的过程，添加一个参数会让整个计算过程变得更加复杂。因此Exchange模型对于数据的图像质量(更少的噪声)和扫描的时间分辨率(3 s以内)要求更高，这也是目前硬件条件限制Exchange模型发展的一个主要原因。随着MRI硬件及快速成像序列的发展，未来Exchange模型可能会广泛应用。

去卷积灌注模型是动态磁敏感增强MRI (dynamic susceptibility contrast-enhanced MRI，DSC-MRI)常用的技术。在DSC-MRI的计算中需要对钆浓度时间曲线进行渗透矫正，但在基于T1 的DCE-MRI中并不需要进行渗透的矫正。值得一提的是，OK软件中去卷积灌注模型采用的是Circular-SVD对每个像素点的钆浓度时间曲线与AIF进行去卷积计算，得到的曲线高度即为BF，曲线下面积为血容量(blood volume，BV)， 而平均通过时间(mean transit time，MTT)＝BV/BF [27]。肿瘤在头部的生长位置不同，其主要的供血血管也不同。因此，用同一个AIF来代表全脑供血的血管会带来一定的误差。这个误差就是对比剂在全脑各个像素点的到达时间与AIF的对比剂到达时间的差别。OK软件应用了Circular-SVD的技术，对对比剂达到时间不一致进行了矫正或补偿。需要指出的是，在进行脑的渗透性运算的时候AIF可以标记在静脉窦位置，而在灌注运算中需要标记在动脉血管。

DCE-MRI血流动力学模型的选择是一个比较困难的事情，取决于图像质量、扫描的时间分辨率、持续时间、空间分辨率、检测部位等多种因素 [28]。例如，线性模型会比非线性模型在高噪声时候更具有抗噪性，而在低噪声时候非线性模型往往能得到更合理的结果。很多模型对时间分辨率有着限制，时间分辨率会对不同的参数造成不同的结果。一般而言，Exchange模型需要时间分辨率在3 s以内，Tofts模型时间分辨率在6 s以内，而Reference Region 模型对时间分辨率要求相对较低，且针对低信噪比图像有相对较好的效能。Patlak模型扫描只需要持续到对比剂首过时间，而Tofts模型扫描则需要持续到血管内外对比剂渗透达到平衡状态为止。在脑卒中、多发性硬化等疾病，由于无微循环参与，应使用Patlak或者单室Tofts模型，而对于肿瘤等有微循环的情况，则可使用其它模型。

DCE-MRI运用模型进行计算前，另一个容易忽视的问题是运动矫正。DCE-MRI动态连续扫描过程中由于体素的位移导致相应像素的时间-信号强度曲线分析不连续，得出的计算结果不准确。对此，需要力求减少运动位移的产生。由于人体在长时间动态扫描过程中，一般都存在轻微的运动位移，对此可采用刚性配准或非刚性配准进行运动矫正。刚性配准主要矫正的是物体旋转、移动、缩放位移所产生的形状变化，主要用来头部动态扫描中运动矫正。对于柔软的器官，如肝脏、肾脏、肺、乳腺等因为心跳、呼吸、肠胃蠕动等，导致的器官或病灶位置出现收缩扩张和错层问题，则可使用非刚性配准。与刚性配准相比非刚性配准需要花费更多的计算时间，对噪声的敏感度要比刚性配准差，经常需要调整配准的参数来进行运动矫正。需要注意的是，如果动态扫描图像中出现化学位移伪影等，会使得矫正运算时无法找到正确的组织边缘而无法得到正确结果，此时需要调整扫描序列参数获取更好的原始图像进行分析。

定量DCE-MRI为一种无创性功能成像技术，能够提供组织器官及疾病的血流灌注、微血管渗透性等血流动力学参数，但它同时也是一个涉及到数学、药代动力学、生物医学工程等多学科，DCE-MRI技术仍在持续发展，新的血流动力学模型不断推出。由于DCE-MRI定量检测微血管功能状态的优势，其临床应用将会越来越多，这将会加深我们对疾病的病理生理特点的认识，还会为临床疾病的诊断及治疗提供更为强大的新手段。目前专门针对DCE-MRI设计的OK软件，已充分注意到DCE-MRI计算的复杂性，将丰富的计算模型及多种运动矫正方法融合一起，为DCE-MRI数据分析提供了便利。这一软件的使用将会推动和拓展DCE-MRI的临床研究，也为开展多中心临床研究提供了良好的平台，为进一步发挥DCE-MRI在疾病诊治中的重要作用起到促进作用。