肾纤维化功能性MRI的研究进展

基金项目：

国家自然科学基金(编号：81271529)

作者单位：

华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科，武汉 430000

通讯作者：

李震，E-mail：zhenli@tjh.tjmu.edu.cn

收稿日期：2014-12-02

接受日期：2015-01-29

文献标识码：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.05.014

李琼, 李震. 肾纤维化功能性MRI的研究进展. 磁共振成像, 2015, 6(5): 390-393.

[摘要] 肾纤维化可导致肾功能衰竭，是终末期慢性肾病常见的结局，也是肾移植失败的最常见原因。因此，肾纤维化的程度与患者预后密切相关。临床上检测肾纤维化造成肾功能不全的方法有很多，但是目前缺乏一种活体无创性动态监测肾纤维化的可靠手段。fMRI在检测肾功能、评估肾纤维化程度方面近来越来越受到重视。作者回顾和分析了过去几年肾脏的几种fMRI在肾纤维化这一领域的发展。

Progresses of functional magnetic resonance imaging in renal fibrosis

LI Qiong, LI Zhen *

Department of Radiology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China

*Correspondence to: Li Z, E-mail: zhenli@tjh.tjmu.edu.cn

Received 2 Dec 2014, Accepted 29 Jan 2015

Abstract Renal fibrosis can lead to renal failure, it is a common outcome of endstage chronic kidney disease, and the most common cause of kidney transplant failure. Therefore, the degree of renal fibrosis is closely related to the prognosis and patients. Although some methods can inspect renal fibrosis and renal insufficiency well, none of them can non-invasively detect renal fibrosis in vivo perfectly. Recently, more and more researches about renal fibrosis and renal insufficiency diagnosis by functional MRI were reported. This paper reviews and analyzes some functional MRI progresses about renal fibrosis in the past few years.

Key words Renal fibrosis; Chronic kidney disease; Magnetic resonance imaging

肾纤维化可导致肾功能衰竭，是慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)终末期的常见结局 [1]，也是肾移植失败的最常见原因 [2]。因此，肾纤维化的程度与患者预后密切相关。随着临床上肾功能的进行性下降，病理上将肾纤维化分成炎症反应期、纤维化形成期和瘢痕形成期。其中，炎症反应期和纤维化形成期是可逆期，如能在可逆期尽早对肾功能受损的患者做出诊断和干预，这对于减缓和逆转慢性肾病的进程，改善肾脏功能，指导临床治疗，提高肾病患者的生活质量具有重要意义。

目前对于肾纤维化临床诊断方法主要是肾活检和肾功能血生化检查，但活检是有创性检查，血生化检查只能评估双肾的总肾功能状况，对于分肾功能以及肾纤维化的实际状况评价价值有限。随着无创性活体动态监测肾纤维化的研究越来越受到临床重视，MRI较好的软组织分辨率，动态扫描能力以及组织特异性 [3]的优势更加凸显。功能性MR成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一种很有前途的非侵入性检查方法，常常可以不用对比剂，从而没有对比剂肾病的危险，并可能在扫描中同时获得肾脏解剖诊断和肾脏功能分析。近年来，MR在发展肾纤维化功能性MRI及其应用的方法已取得长足进步，现综述如下。

1　M R弹性成像( magnetic resonance elastography, MRE)

弹性是人体组织的重要物理特性，器官实质的疾病通常可以改变组织的这种机械性能。使用外部激发装置对组织表面施加外力引起组织内部质点的位移，将这种位移反映在磁共振相位图上，进而利用反演拟合算法得出组织内各点的弹性系数分布图，即磁共振弹性图 [4]。理论上，随着肾实质纤维化的程度逐渐增加，肾组织弹性下降，硬度增加。因此，MRE 能非侵入性的评价肾纤维化。

Korsmo等 [4]通过对17头猪进行扫描，结果发现肾纤维化的肾组织硬度与正常肾组织硬度有显著差异，并与肾组织纤维化的程度显著相关。Lukenda等 [2]发现肾组织硬度与估计肾小球滤过率(eGFR)高度负相关 (R=－0.640, P＜0.0001)，与间质性纤维化的程度高度正相关(R=0.727；P=0.0001)。Sommerer等 [5]扫描了2头德国长白猪及164例肾移植患者发现，当肾脏的弹性值为40 kPa时，MRE检测肾纤维化的敏感性及特异性分别为54%和73%。但是身体质量指数，移植肾与皮肤的距离，肾周边或肾内积水都会影响MRE检测肾组织硬度的准确性。Streitberger等 [6]利用最新的3D 多频波场采集(3DMMRE)获得高分辨率的肾脏弹性图，清晰显示肾脏皮髓质之间的区别，为弹性值成为肾组织纤维化的敏感指标提供了新的方法。

2　扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)

DWI是一种无创性测量活体组织水分子运动的方法 [7]。表观扩散系数ADC值越大，组织内水分子的扩散能力越强，信号下降越多；反之则扩散能力越弱，信号下降越少。肾脏内组织水分子的扩散极其活跃，所以肾脏的ADC值大于其他腹部脏器，肾皮质ADC值高于肾髓质。而肾纤维化对肾脏组织内水分子的自由扩散会造成不同程度的影响，使得DWI可能成为测量肾功能的一个理想工具。

Carbone等 [8]对5例正常人和7例CKD患者进行研究，结果显示正常组肾脏ADC值为(2.44±0.24)×10 -3mm 2/s，CKD组肾脏ADC值为(2.05±0.33)×10 -3mm 2/s，两组的ADC值存在统计学差异。同时研究发现，Ⅲ期与Ⅳ期肾功能损害的ADC值也有显著差异，ADC值对CKD中晚期肾功能损害有较高的临床诊断价值。朱捷等 [9]对Ⅱ～Ⅲ级的肾脏纤维化患者肾皮质的ADC值进行测量发现，随着肾脏纤维化等级增高，肾脏皮质和髓质ADC值有减小的趋势，并且皮质的ADC值比髓质更敏感，由此可以认为皮质ADC值在一定程度上能够反映肾脏纤维化的程度。Zhao等 [10]对40例慢性肾病患者(6例膜性肾病，5例微小病变型肾病，5例非典型膜性肾病，5例局灶增生性 IgA肾病，3例系膜增生性肾小球肾病,1例高血压肾病) 和30例肾脏正常的健康志愿者进行MRI检查。慢性肾病的患者皮质ADC值(2.41±0.33)×10 -3mm 2/s ，髓质ADC值(2.17±0.34)×10 -3mm 2/s，比健康对照组皮质ADC值(2.57±0.22)×10 -3mm 2/s，髓质ADC值(2.37±0.27)×10 -3mm 2/s显著降低。不仅CKD 组患者的皮质 ADC 值与eGFR呈正相关，而且皮质和髓质的ADC值都与其肾纤维化的组织病理学评分显著相关。相关的动物实验模型也说明ADC 值可以作为肾纤维化早期的敏感指标 [11]。

3　扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)

扩散是一个三维的过程，所以组织中水分子流动性不一定在所有方向上都相同。肾脏的主要功能是输送水，血管、肾小管和集合管的结构排列是定向放射状的，这导致了水分子的各向异性扩散性能 [12]。扩散张量成像(DTI)即是DWI成像技术的发展和深化，在充分研究各向异性扩散的基础上提出的最新扩散成像技术。它可以测量沿至少六个不同方向的扩散张量，从而计算出主要的扩散方向。将所获取的扩散张量数据转换成颜色编码的取向和灰阶即FA图 [13]。水分子扩散的各向异性可以用来追踪肾脏组织的纤维走行，评估组织结构的完整性和连续性。利用DTI的这个特点，可以评估肾脏内的纤维走行情况，从而了解肾纤维化的程度。

通常情况下，髓质的FA值高于皮质。DTI可以将肾小管扩散的方向可视化，这可能是由于肾小管的解剖结构造成的。但是有人认为髓质FA值是否反映了肾小管的排列结构或管流，以及它在表现肾脏病理特征的作用现在还在研究之中 [13]。Hueper等 [14]对不同程度的肾功能异常患者测量肾脏的FA值发现肾皮质和髓质的FA值都有显著的降低，并且肾髓质FA值差异最高，减少了30%以上，而ADC值降低只有10%左右。Gaudiano等 [15]分别对47例肾功能受损的患者和17例正常人做肾脏DTI检查，发现与正常的肾脏相比，肾功能受损患者的皮质和髓质ADC值及FA值有明显差异，其中髓质FA值显著降低(P=0.0149)。这些结果表明，在肾髓质FA值可能是比ADC值更敏感的参数。病人只需憋气24 s即可完成一个肾脏的DTI图像采集，并且DTI提供的可视化跟踪技术，可以将中度或重度肾功能受损患者的肾功能改变用一个图像显示。作为一种不用对比剂的非侵入性检查方法，DTI易于被临床医师和患者接受，并可以重复检查用于跟踪随访，动态观察患者单侧肾脏纤维化的进展情况。

4　血氧水平依赖MRI(blood oxygen level dependent，BOLD)

BOLD是利用去氧血红蛋白和氧合血红蛋白磁化率的不同来成像的成像技术。去氧血红蛋白具有顺磁性，而氧合血红蛋白具有逆磁性 [16-17]。去氧血红蛋白诱导的不均匀性可以导致组织内T * 2信号的衰减，因此BOLD可对组织的氧代谢进行评价。R 2 *值为T 2 *值的倒数 (单位：s)。R 2 *值降低则代表组织氧合血红蛋白增加或去氧血红蛋白减少，R 2 *值增高代表组织氧合血红蛋白减少或去氧血红蛋白增加。由于肾病进展，肾小管的萎缩，微血管的稀疏导致组织缺氧，理论上肾纤维化患者的R 2 *值应该是增高的。Inoue等 [18]采用BOLD检测不同程度的肾功能损害和体内缺氧的肾纤维化患者，发现BOLD的T 2

*值和eGFR在CKD组(r 2=0.38)中，显示出良好的相关性。Xin-Long等 [19]对15名健康受试者和11例CKD患者进行BOLD扫描，并测定肾皮质和髓质的R *值，结果发现CKD患者的肾脏平均髓质R * 22值和皮质R 2 *值比正常对照组显著增高(P＜0.01)，髓质R 2 *值的增加超过皮质R 2 *值；并且患者的髓质R 2 *值和皮质R 2 *值的比值也比正常对照组显著增加(P＜0.01)。在eGFR≥60 ml/min/1.73 m 2的6例患者中(12个肾脏)，平均髓质R 2 *值和皮质R 2 *值也显著高于对照组(P＜0.01)。血清肌酐水平正常的7例患者中(14个肾脏)，其平均髓质R 2 *值和皮质R 2 *值以及皮髓质R 2 *值的比值也高于对照组(P＜0.01)。这似乎可以说明BOLD的R 2 *值是比肾小球滤过率以及血清肌酐评价肾功能更加敏感的指标，而它能否用来检测或发现肾功能的早期损害还有待于进一步研究。肾脏的BOLD成像要求严格，肠道内气体的运动会延长肾脏的采集时间，并导致图像质量下降 [3]。且R 2 *值的绝对值在实践中可能没有相对值可靠 [20]，这可能也是限制其在临床进一步应用的原因之一。

5　动脉自旋标记技术(arterial spin labeling，ASL)

MRI技术发展至今，对灌注的分析方法主要有两种，一种是使用外源性示踪剂，常用的是动态对比增强(dynamic contrast-enhanced，DCE)；另一种是利用内源性示踪剂的ASL。ASL使用血液中可以产生磁自旋的自由扩散的水作为内源性示踪剂进行成像，是不使用对比剂的灌注成像方法。被标记的磁化水和组织中的水进行交换后，受组织中水的T1弛豫时间的限制，标记水的磁化就会以一定的速率衰减。通过从一个采集到的原始图像中减去标记图像与未标记图像中静态的组织，得到的灌注加权图像就是信号强度成比例的局部血流灌注图像，再利用直接量化的血流动力学模型就可以计算出组织的T1弛豫时间，血液-组织分配系数和血液中的水到组织中的水的运输时间 [21-22]。

Wu等 [22]分别利用DCE和ASL技术对19名健康志愿者的肾脏进行扫描，结果发现二者测得的平均肾皮质血流量呈线性相关(r=0.66，P=0.05)，肾髓质血流量不呈线性相关(r=0.32，P=0.25)。Rossi 等 [23]通过肾动脉ASL灌注数据的直方图分析，发现健康志愿者的肾皮质和肾实质(皮质+髓质)平均灌注值[皮质(329±53) ml/100 g/min；实质(301± 51) ml/100 g/min]和轻度肾功能不全患者的肾皮质和肾实质平均灌注值[皮质(263±81) ml/100 g/min；实质(244±77) ml/100 g/min]表现出显著性差异(P＜0.05)。通过以上两个研究发现，ASL技术测量肾皮质的灌注值是可行的，提示我们利用ASL数据可以帮助临床医师及时发现慢性肾脏疾病，并在临床上跟踪观察疾病的进展。

综上所述，fMRI对于肾脏的检查是一个功能强大的工具。由于MRI可以进行多参数分析 [24]，能够执行多个功能成像技术，这使其不仅可以得到精美详细的肾脏解剖结构，还能获得单侧肾脏的血流量和氧生物利用度 [25]，得到肾脏功能信息。例如，MRE可以显示肾组织弹性的变化；DWI可以测量肾内水分子的扩散；DTI可以评估肾组织的纤维走行；BOLD可以监测肾内氧合变化；ASL可显示肾脏的血流灌注情况。而现在正在开发的化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer, CEST)磁共振成像技术，不仅可以获得高分辨率的组织pH 值空间分布信息，并且可通过定量测定代谢物的浓度，反应肾纤维化的微环境。它能否成为肾纤维化诊断的一种新方法，还有待于体外实验研究和临床研究的进一步证实。多种技术的综合运用，已将MRI对肾纤维化的诊断从宏观简单的生物形态学改变，发展到微观复杂的病理生理学改变。无创性fMRI精确评估单侧肾纤维化程度并且动态观察肾脏疾病进展，这还需要今后进一步的深入研究探讨。