多参数可调经颅微电流刺激仪的研制和基于脑电的效果评测

杨 虎 汪毓铎 陈新华 殷胜勇 巫彤宁

1(北京信息科技大学信息与通信工程学院，北京 100101)2(浙江大学第一附属医院肝胆胰外科，杭州 310003)3(工业和信息化部电信研究院泰尔终端实验室，北京 100191)



多参数可调经颅微电流刺激仪的研制和基于脑电的效果评测

杨 虎1汪毓铎1陈新华2殷胜勇2巫彤宁3#*

1(北京信息科技大学信息与通信工程学院，北京 100101)2(浙江大学第一附属医院肝胆胰外科，杭州 310003)3(工业和信息化部电信研究院泰尔终端实验室，北京 100191)

经颅微电流刺激已被广泛用于改善和治疗焦虑、抑郁和失眠等不适应症。研制一种波形、脉宽、重复频率和强度等多参数可调的经颅微电流刺激仪。在设备开发中，为避免个体头部阻抗差异导致的刺激电流强度变化，利用恒流模块实现相同强度的脑部刺激电流。为评估刺激效果，招募20个志愿者进行实际测试。通过脑电频谱分析和双因素重复方差分析方法，对不同刺激波形在刺激前后的脑电α频段频谱含量进行评估。评估结果表明，α频段频谱含量在刺激参数和刺激前后两个因素的交互作用显著 (P<0.01)，4种波形(方波、三角波、锯齿波、正弦波)均能在不同程度上有效提升α频段频谱含量，且正弦波刺激能显著提高EEGα频段的频谱含量(功率谱占比提高20%以上)，由此证明设备的有效性。

经颅微电流刺激；脑电；α波；恒流模块

引言

随着现代生活节奏的加快，失眠、抑郁、焦虑和神经性疼痛等疾病或不适应症更为频繁地出现在人们的日常生活中。除了对症的药物疗法以外，经颅微电流刺激(cranial electrotherapy stimulation, CES)等非药物疗法也被广泛应用于临床。该治疗方法通过向大脑施加微电流脉冲，能够有效地缓解上述症状[1]。CES已被美国食品药品监督局和中国国家食品药品监督管理局批准为抑制焦虑、抑郁和失眠以及神经性疼痛等的非药物治疗技术。

多个大规模的志愿者和临床实验都证明，CES能有效改善或减轻多种精神类疾病的症状[2]。关于CES作用机理，除了一部分研究认为其具有一定安慰剂的效果，能以心理暗示改善上述的不适应症，也有大量研究证明其能促进多种神经激素和神经递质的分泌[3]，从而引起电生理信号的改变，包括脑电(electroencephalography, EEG)α波(8～13 Hz)功率谱占比升高[4-5]、低频段(δ和θ)功率谱密度减少等。功能磁共振成像的结果也表明，经颅微电流刺激改变了不同脑区的连通性[6-7]。因此，检测CES刺激后的电生理和脑功能的变化成为评价CES效果的重要手段[8]。

目前，使用中的CES设备多采用眼睑、口唇和耳垂等连接方式。从剂量学角度分析，不同的连接方式对脑部皮层有不同的激发效果[9]，其中最为常用的是双耳垂连接。从刺激信号的特征角度分析，波形、强度和重复频率是主要的参数，常见的波形为不同形式的方波或者脉冲的组合。大量研究表明，对于不同的症状应采用不同的刺激参数，但具体标准仍无定论。因此，形成多种可调参数刺激波形的CES是对实现针对不同症状和个体的个性化治疗方案的前提，也是研究不同参数波形的治疗效果的必备条件。

基于此，本课题研制了一种多个参数灵活可调的CES设备，能提供方波、三角波、锯齿波和正弦波等多种波形。根据极兴奋法则[10]：在直流电刺激条件下，通电时组织兴奋产生在阴极，而断电时兴奋发生在阳极，和组织兴奋绝对不应期可知一系列的电流脉冲是组织兴奋的必要条件。在本研究中，正弦波、三角波、锯齿波实际为一系列脉冲构成的包络。由兴奋性组织的刺激强度-时间曲线可知，脉冲刺激强度需达到一定强度和时间才引起组织兴奋。为了使组织产生兴奋和保证刺激电荷平衡，借鉴文献[13-14]所采用的刺激波形，本研究中的正弦波、三角波、锯齿波为一系列正脉冲后跟着同等数量的负脉冲。可调参数为波形种类、频率、脉宽、幅度、刺激时间，用户可通过按键调整上述参数，单片机根据按键扫描程序获取的参数信息来产生波形。波形种类决定脉冲所形成的包络，重复频率决定产生脉冲的频率，脉宽决定每一个脉冲持续的时间，强度决定一系列脉冲的最大幅值，刺激时间决定用户设定的电刺激治疗时间。本设备所需电压较低，体积较小，便于携带, 耳夹式电极辅以耳朵装饰物，可以随时随地进行电刺激治疗。作为对不同刺激波形治疗效果的初步评估，在本研究中使用EEG，初步分析了志愿者受强度相同的多种信号刺激后的影响。结果证明，不同刺激波形对于EEG的影响有显著差异，使用本研究开发的正弦波进行刺激能显著提高α波的频谱占比。

1 材料和方法

1.1 设备的开发

本设计采用一块AT89C54单片机和一块AT89C52单片机作为系统的控制中心，外围电路包括电源模块、数/模与模/数转换模块、显示模块、双极性恒流信号模块，图1是该系统的总体框图。

通过按键调整波形的参数，单片机根据输入的参数从波形数据存储区读取数据(这些数据是由Matlab软件仿真各个波形，经过抽样、转换后得到，并预置于波形数据存储区)，并输出数字信号的波形，经过数/模转换，将数字信号转换为模拟信号。模拟信号经后级的恒流输出模块，最终输出双极性电流波形，其电流强度不随负载的阻值变化而变化。恒流输出模块包括：单极性电流转单极性电压模块、单极性电压转双极性电压模块、电压跟随电路、电压-电流(voltage-current, U-I)恒流电路模块。

图1 系统总体设计框图Fig.1 System design diagram

电压跟随电路的输出信号经模/数转换后输出数字信号，由电流检测程序处理，用处理后的结果驱动数码管的显示，LCD模块用于显示波形的参数信息。

1.2 U-I恒流电路模块

需要特别注意的是，由于个体的解剖结构差异[15]，施加相同的刺激电压将产生不同的刺激电流。采用U-I恒流技术[16]，能实现以相同的电流强度对不同个体头部进行刺激。在U-I恒流电路的前级需要加一级电压跟随电路，可使单极性电压转双极性电压模块输出的电压不随后级的负载变化而变化。在本研究中，采用+5V移动电源，经过电源转换电路得到的±30 V电压，给U-I恒流电路供电。图2显示了恒流电路模块。

图2 恒流电路模块的组成Fig.2 The constant current circuit module

前级电路的输入电压Vin经过恒流电路模块输出恒定强度的电流，恒定电流通过粘贴于使用者一个耳垂的电极输入，另一个耳垂接地输出，实现对头部的刺激。为验证恒流电路的实际恒流效果，分别选取不同阻值的负载进行实际测试，取Vin=4.5V，负载的阻值分别取1、5、10、15 kΩ，测试结果如表1所示。由表1的数据可知，本设计中的恒流电路的恒流效果较好，满足不同负载阻值情况下输出电流基本恒定的要求。

表1 恒流电路测试结果

2 使用不同刺激信号的EEG评测

在EEG实验中，电极设置使用国际脑电图学会标定的10-20系统。 信号采集频率为512 Hz，实验中使用了3台北京新拓公司的UEA-FZ型EEG放大器并行测试。在实验前，已对3台放大器的结果一致性进行了验证。放大后的信号经过频域转换，经过带通滤波器，保留 0.5～40 Hz 频率范围内的信号。然后，使用独立分量分析(independent component analysis, ICA)[17]，去除眼动带来的伪影和噪声。随后，对处理后的EEG信号进行频谱分析(σ频段1～3 Hz,θ频段4～7 Hz,α频段8～13 Hz 和β频段14～30 Hz)。由于α频段脑电波的功率谱占比反映的是人体处于镇静舒适状态的程度[18]，因此观察微电流刺激时α频段脑电波的变化可以解释微电流刺激的有益效果，本实验所得到的实验数据将重点分析α频段脑电波在微电流刺激前后的变化。

在实验中，共招募20个被试：男性，(27.3±4.4)岁，右利手，无烟酒等嗜好，实验前一天保持良好睡眠。所使用的测试方法经过浙江医科大学第一附属医院伦理委员会书面批准，受试者对实验过程、安全性以及自己的权益有充分了解，并签署了知情同意书。EEG采集在自然光亮下，在安静的房间内进行。实验进行4d，让20个被试第1d测试方波，第2d测试正弦波，第3d测试锯齿波，第4d测试三角波。每天的测试，除测试波形不同外，其余的步骤相同：让被试以舒适状态坐于靠背椅上，在保持静息状态20min后，测量EEG10min，之后施加刺激20min，再测量EEG10min。实验流程如图3所示。

图3 CES实验流程Fig.3 The experimental process of CES

在本实验中，采用的刺激波形包括：常用的频率为0.5Hz的方波[19],处于脑电α波频段之间的频率为10Hz的正弦波、锯齿波、三角波。刺激波形的具体参数如表2所示，所采用的刺激信号波形如图4所示。

表2 实验中采用波形的参数

图4 实验中采用的刺激波形。(a)方波；(b)正弦波；(c)锯齿波；(d)三角波Fig.4 The waveform in experiments. (a)Square wave; (b) Sinusoidal wave; (c) Sawtooth wave; (d) Triangular wave

对采集到的脑电数据首先经过EEG放大器的预处理，包括：对脑电信号进行放大，采用阻带频率fs=100 Hz的低通滤波器来滤除100 Hz以上的波段信号，用工频率fs=50 Hz 的陷波器来滤除原始信号的工频干扰，使用独立分量分析(ICA)及其他方法去除眼动带来的伪影和噪声，等等。在获得预处理的EEG信号后，使用Matlab的EEGlab工具箱进行功率谱分析，包括对数据进行快速傅里叶变换、用加汉宁(Hanning)窗使功率谱变得平滑等[20]。对处理后的数据采用SPSS v21.0软件，双因素重复方差分析[21]20个被试在不同刺激波形(因素1∶4个水平，分别为方波、正弦波、锯齿波和三角波)和刺激前后(因素2∶2个水平，分别为刺激前和刺激后)两个因素的主效应和交互作用是否显著。在取得显著性结果后，采用事后检验,确定具有显著性差异的刺激信号类型。对多重比较结果，使用Bonferroni 校正。

3 结果

所研制CES系统的主要部件如图5所示。可以通过灵活可调的参数，实现对不同个体的恒定电流强度刺激。实际设备体积小，工作电压低，具备可移动性和可穿戴性。

图5 CES设备Fig.5 The CES equipment

用SPSS软件进行双因素重复方差分析，结果表明刺激波形对提升α频段频谱含量的主效应显著(显著值P=0.003<0.01)，且α频段频谱含量在刺激参数和刺激前后两个因素上交互作用显著(F(3,152)=5.69>F0.01(3,152),P<0.01)。不同波形在通道Fp1、Fp2、F7、F8、F3、F4、C3、C4 效应明显(P<0.05)， 在刺激前后上述通道都有显著差异(P<0.01)。分别计算20个被试在刺激前、刺激后两个阶段的7个通道(电极分布左右对称，刺激结果接近，在此仅分析左脑部分)——FP1(左前额)、F3 (左额)、F7 (左前颞)、T3 (左中颞)、C3 (左中央)、P3 (左顶)、O1 (左枕)的α频段频谱含量的均值和标准差，对得到的刺激前、刺激后的各20个均值分别求均值和标准差，计算结果如表3所示。

表3 7个通道α频段频谱含量的均值和方差的对比结果(均值标准差)

Tab.3 Comparison results of the mean and variance of the 7 channels’ spectral content (meanSD)

α频段频谱含量方波三角波锯齿波正弦波刺激前/%427±77416±85419±68422±71刺激后/%460±89468±84473±86507±94提升幅度/%78125129202

从表3可以看出，4种波形均提高了α频段频谱含量，且正弦波的提升效果较为明显。对各刺激波形水平平均数间和刺激前后水平平均数的多重比较表明，正弦波刺激能显著提高EEGα频段频谱含量(功率谱占比提高20%以上，Bonferroni 校正)，而显著变化的通道集中在额叶和颞叶区。

4 讨论和结论

大脑额叶和颞叶区功能与记忆、判断、分析、思考和操作等相关，与人的思维活动与情绪行为表现联系紧密，兼具平衡激素水平的功能[22]。α波频谱占比升高与人处于较愉悦和放松的情绪相关联[20]。CES刺激后，观察到的α波频谱占比升高，且正弦波刺激对EEG中α频段频谱含量的提升效果较明显，表明该特定波形能有效调整人脑状态。对该结果的初步分析为：脑电波一般都具有正弦波节律[21]，用处于α波频段的正弦波进行刺激，有助于诱发脑电波中α波成分的增加。三角波刺激和锯齿波刺激结果略有差异，但差异不明显。方波刺激效果相对于其他波形的刺激效果略低。由于刺激试验采用的是0.5 Hz的方波和10 Hz的其他波形，因此不能得出方波的刺激效果低于其他波形的结论，还需要统一频率再进行测试。由于没有对同一波形设置不同频率的对比试验，因此不能确定常用的刺激频率0.5 Hz与处于α频段之间的10 Hz对增强脑电α波成分方面孰优孰劣，这还需要进一步的实验。

本设备的体积可以进一步缩小，通过去除按键控制、LCD1602显示模块、数码管显示模块，用智能手机显示、发送控制数据、设备的蓝牙模块接收数据取而代之。随着设备体积的进一步减小，以及与智能手机或者具有蓝牙功能的智能手表的结合，本设备可以作为一款可穿戴设备随时随地使用(已做出样机，尺寸6.9 cm×7.4 cm×2.5 cm)。另外，由于脑电刺激和肌肉刺激原理类似，通过改进恒流电路模块，可同时具备脑电刺激和肌肉刺激功能。这些改进会在下一版设备中实现。

未来工作将集中于对于其他波形、强度、重复频率和脉宽等参数组合的优选，招募更大规模被试进行实验，并针对不同不适应症提供个性化的参数方案。

[1] Kirsch DL, Smith RB. Cranial electrotherapy stimulation for anxiety, depression, insomnia, cognitive dysfunction, and pain[J]. Bioelectromagnetic Medicine, 2004: 727-740.

[2] Bastani A. Does anodal transcranial direct current stimulation enhance excitability of the motor cortex and motor function in healthy individuals and subjects with stroke: a systematic review and meta-analysis.[J]. Clinical Neurophysiology, 2012,123(4):644-657.

[3] Shealy CN, Cady RK, Culver-Veehoff D,etal. Cerebrospinal fluid and plasma neurochemicals: response to cranial electrical stimulation[J]. Journal of Neurological and Orthopaedic Medicine and Surgery, 1998, 18(2): 94-97.

[4] Kennerly R. QEEG analysis of cranial electrotherapy: a pilot study[J]. Journal of Neurotherapy, 2004, 8: 112.

[5] Schroeder M, Barr R. Quantitative analysis of the electroencephalogram during cranial electrotherapy stimulation[J]. Clinical Neurophysiology, 2001, 112(11): 2075-2083.

[6] Bystritsky A, Moody T, Hembacher E,etal. Effects of cranial electrotherapy stimulation on brain activity in the resting state[J]. Controlled Clinical Trials, 1997, 13(1): 31-42.

[7] Feusner J D, Madsen S, Moody T D,etal. Effects of cranial electrotherapy stimulation on resting state brain activity[J]. Brain and Behavior, 2012, 2(3): 211-220.

[8] 杨启辉, 吴效明. 经颅微电流刺激对脑电波的增强效应[J]. 中国医学物理学杂志, 2011, 28(6): 3025-3027.

[9] Datta A, Dmochowski J P, Guleyupoglu B,etal. Cranial electrotherapy stimulation and transcranial pulsed current stimulation: a computer based high-resolution modeling study[J]. Neuroimage,2013,65:280-287.

[10] 余学飞. 现代医学电子仪器原理与设计[M].第二版.广州:华南理工大学出版社，2007:233-235.

[11] 刘光启, 康鑫, 卓子寒, 等. 多通道经颅电刺激仪的设计和研究[J]. 中国科技论文在线，2012:5.

[12] 唐建. 人体表面肌电信号检测与神经肌肉电刺激仪的设计[D]. 长沙：中南大学, 2013.

[13] Wu Tongning, Shao Qing, Yang Lei. Simplified segmented human models for whole body and localised SAR evaluation of 20 MHz to 6 GHz electromagnetic field exposures[J]. Radiation Protection Dosimetry, 2013, 153(3):266-272.

[14] 杜磊, 赵柏树, 陈笑风. 基于V/I转换电路的精密电流跟随器设计[J]. 微型机与应用, 2012, 31(20): 20-21.

[15] Hyvärinen A, Karhunen J, Oja E. Independent Component Analysis[M]. New York: Wiley, 2001: 435-459.

[16] 陈一心. 经颅微电流刺激疗法的研究进展[J]. 中国医药导刊, 2012, 14(6)：967-970.

[17] Stuss M, Donald T, Robert TK. Principles of Frontal Lobe Function[M]. New York: Oxford University Press Inc, 2002: 246-247.

[18] 杨启辉. 抑郁症经颅微电流治疗系统[D]. 广州: 华南理工大学, 2012.

[19] Klimesch W. EEG alpha and theta oscillations reflect cognitive and memory performance: a review and analysis[J]. Brain Research Reviews, 1999, 29(2): 169-195.

[20] 李颖洁. 脑电信号分析方法及其应用[M].北京:科学出版社, 2009:27-29.

[21] 潘伟, 张珍花. 双因子等重复试验的方差分析在实证中的应用[J]. 统计与决策, 2007, 19(2): 19-21.

[22] 张新. 脑电信号分析在认知功能中的研究[D]. 重庆:重庆大学, 2010.

Development of Multi-Parameter Adjustable Cranial Stimulation Device and Effect Evaluation by EEG

Yang Hu1Wang Yuduo1Chen Xinhua2Yin Shengyong2Wu Tongning3#*

1(SchoolofInformationandCommunicationEngineering,BeijingInformationScienceandTechnologyUniversity,Beijing100101,China)2(DepartmentofHepatopancreatobiliarySurgery,TheFirstAffiliatedHospital,ZhejiangUniversity，Hangzhou310003,China)3(CTTLLabs-Terminals,ChinaAcademyofTelecommunicationResearchofMIIT,Beijing100191,China)

Cranial electrotherapy stimulation (CES) has been widely used to treat the disorders as anxiety, depression, insomnia and chronic pain. In this work, we presented a cranial electrotherapy stimulation device that provided adjustable stimulation parameters such as wave pattern, repetition rate, pulse width and intensity. In order to prevent the difference on the stimulating current density due to the difference on the individual head impedance, a constant current density component was developed and used in the device. To evaluate the effect of the stimulation, we recruited 20 volunteers to carry out the experiment. The electroencephalography (EEG) technique and two-factor variance analysis method were used to map the changes pre- and post-CES. The results revealed that the interaction of the stimulation parameters and the pre- and post- CES is significant (P<0.01). Four kinds of waveforms (square wave, triangle wave, saw tooth wave, sine wave) can effectively improve the alpha-wave’s spectrum content in different degree. Furthermore, the presented sinusoid wave can significantly improve the percentage of the alpha-wave power spectrum (power spectrum ratio increased by more than 20%), the effectiveness of the device was demonstrated.

cranial electrotherapy stimulation; electroencephalography; alpha wave; constant current density component

10.3969/j.issn.0258-8021. 2015. 06.011

2015-05-14， 录用日期:2015-09-29

北京信息科技大学人才培养项目

R318

A

0258-8021(2015) 06-0714-06

# 中国生物医学工程学会会员(Member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: toniwoo@gmail.com