中医药联合化疗治疗中晚期大肠癌临床观察及临床研究类中文文献分析

郭晓静，朱莹杰，顾 缨，高 峰，陶 丽，郑 坚

上海中医药大学附属龙华医院肿瘤一科，上海200032

相关数据显示2008年全球有120万新发癌症患者，其中结直肠癌在男性癌症发病中位居第三位，在女性中占第二位［1］。Mel issa MM等［2］通过对23个国家结直肠癌发病率的分析发现，中国等5个国家结直肠癌死亡率呈上升趋势。王宁等［3］分析2009年中国结直肠癌的发病和死亡状况，发现结直肠癌新发病例占全部恶性肿瘤的10.30%，死亡病例占7.88%，其发病率和死亡率均高于世界平均水平。一直以来，中医药治疗中晚期肠癌具有一定优势，尤其在延长中晚期肠癌患者生存期及减毒增效方面具有一定优势。国内有关此类文献报道较多，现就2004-2014年中医药联合化疗治疗中晚期肠癌的临床研究及观察类文献进行分析，以了解我国中医药治疗中晚期肠癌的近况并为临床研究提供背景资料。

1 资料与方法

1.1 资料 以“大肠癌”“化疗”为关键词，二次检索“临床研究”“临床观察”，检索“中国生物医学文献数据库(CBM)”“维普中文科技期刊数据库”“万方数据库”和“CNKI”4个数据库中2004—2014年国内各期刊公开发表的中医药联合化疗治疗中晚期大肠癌的临床研究及观察类文献。

1.2 方法

1.2.1 文献纳入标准 1)中医药治疗(包括草药、成药、静脉制剂等)；2)包括随机对照试验；3)符合中晚期大肠癌的诊断标准(包括结肠癌及直肠癌)，有明确病理分期(DUCK′S或 TNM分期)，且为B-D期或Ⅱ-Ⅳ期或者有明确转移部位描述；4)有明确纳入试验病例数；5)有明确的疗效评价标准；6)有明确的化疗方案或化疗用药。

1.2.2 文献排除标准 1)没有明确分期或没有标明转移部位或分期包括早期大肠癌文献；2)观察类文献纳入病例少于20例；3)个案报道、经验总结、综述、试验研究等非治疗性文献；4)针灸、推拿、食疗类型的文献。

2 结果

检索中医药联合化疗治疗中晚期大肠癌的临床研究及观察类文献，共1 318篇。所有题录进行合并，剔除重复及排除综述、经验总结、试验类、个案报道类的文献，共得到中医药联合化疗治疗大肠癌临床研究及观察类文献112篇，其中临床观察类文献72篇，临床研究类文献40篇。阅读全文后，共纳入文献 62篇［4-65］。

2.1 临床研究及观察类文献的方法学情况

2.1.1 文献类型 62篇文献中，临床观察类文献38篇，占61%；临床研究类文献24篇，占39%。凡文章写到“随机分配病人”字样均视为RCT。RCT文献52篇，占对照试验的83%，6篇文献分组方法为随机数字表法，占9%。2篇为信封法，1篇为单盲法，但未具体描述。有53篇文献仅写有“随机”字样。所有文献均未说明随机产生负责人、随机分组记录者及随机分组执行者。

2.1.2 纳入病例数及分组情况 23篇临床研究类文献中纳入病例数最少为20例，最多为152例；39篇临床观察类文献中纳入病例数最少为30例，最多为402例。

2.1.3 组织学类型 明确写明纳入病例病理组织学类型的文献有30篇，占48%，皆包含腺癌；未提及者32篇，占52%。其中纳入病例为腺癌合并其他病理类型者(包括未分化癌、印戒细胞癌、鳞癌)共6篇，其中合并腺鳞癌或鳞癌5篇，合并印戒细胞癌4篇，合并未分化癌5篇。

2.1.4 诊断标准 15篇文献(25%)说明了临床诊断的标准，其中使用卫生部编写的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》11篇，1篇使用中国抗癌协会编写的《新编常见恶性肿瘤诊治规范(大肠癌分册)》，1篇使用卫生部医政司编写的《结直肠癌诊疗规范》(2010版)，2篇使用国际抗癌联盟(UICC)的TNM分期诊断标准，一篇使用2001年中国中西医结合学术会议制定的诊断分期标准。

2.1.5 中医证候的辨证或评分标准 15篇(20%)说明中医证型的辨证或评分标准，7篇使用卫生部编写的《中药新药临床研究指导原则》，4篇使用国家技术监督局颁布的《中医临床诊疗术语》为辨证诊断及证候积分评定标准。1篇使用周岱翰编著的《临床中医肿瘤学》，1篇使用中华人民共和国卫生部1997年颁布的《中药新药治疗大肠癌的临床研究指导原则》为参考标准，1篇使用刘嘉湘编著的《实用中医肿瘤手册》，1篇使用李佩文编写的《中西医临床肿瘤学》，1篇使用《中医常见病症诊疗常规》为中医辨证诊断及证候积分评定标准。

2.2 干预措施

2.2.1 中药治疗情况 38篇文献采用中药饮片煎剂治疗，占61%，共33类处方，包括扶正抗癌方、微调3号方、消瘤化积肠方I号、健脾清肠方等，有明确中医证型描述的有7篇，占11%，皆以脾气虚为主证，其中气滞血瘀证者4篇，脾虚湿阻者2篇，脾虚证者1篇。15篇为中成药治疗，占24%；共14类处方，包括天马颗粒、金龙胶囊、参一胶囊、槐耳颗粒、消癌平等；19篇为中药静脉制剂处方，具体使用情况见表1。

2.2.2 联合治疗情况 24篇文献临床研究文献皆为静脉化疗联合中医药治疗；38篇临床观察类文献中有2篇为腹腔化疗联合中医药治疗，1篇未提及具体化疗药物，余皆为静脉化疗联合中药治疗，仅部分文献描述了具体化疗剂量使用情况。部分文献同时纳入多种化疗方案，具体情况见表2。

表1 中药静脉制剂应用情况

2.2.3 观察周期及随访情况 62篇文献均提及观察周期，多为4周至8周，部分文献观察周期大于3个月。提及随访并随访时间超过半年的文献有 10篇，占16%。

2.3 研究方法的应用

2.3.1 样本含量情况 纳入文献均无样本含量估算的说明。

2.3.2 样本均衡性比较 62篇文献中，说明病人资料具有可比性，并有统计学差异(P＜0.05)的文献共有42篇，占68%，但多数只提及对性别、年龄、KPS评分等简单描述。另有4篇(6%)提及2组资料无显著差异，但缺乏相应的统计学依据。余16篇(26%)文献中均无病例资料差异性论述。

2.3.3 统计学方法 62篇文献中，说明具体统计学方法者50篇，占81%，统计方法有卡方检验、Radit分析、t检验等，但仅少数有具体描述。余12篇文献，占19%，均未注明使用的统计学方法，所有文献均给出P值。

2.4 与中药治疗相关的负性事件 仅4篇提及中药制剂的副反应，余58献均未提及中药制剂的相关副作用。

2.5 患者依从性和病例脱落情况 所有研究文献中仅3篇提及病例失访及出组情况，余文献均未提及随访及失访情况。

2.6 疗效指标的参考标准及疗效结果分析

2.6.1 有效率或疾病控制率 62篇文献中有29篇(47%)对中药联合化疗治疗肿瘤的有效率及控制率进行观察，均按RECIST［4］标准评价。其中9篇(31%)结果提示肿瘤控制率(CR+PR+SD/NC)治疗组高于对照组，其差异有统计学意义(P＜0.05)，11篇(38%)统计结果显示治疗组有效率(CR+PR)高于对照组，其差异有统计学意义(P＜0.05)；中药联合化疗治疗疾病有效率情况见表3。

表3 中药联合化疗治疗疾病有效率统计

2.6.2 生存期及复发转移率观察 62篇文献中有11篇对生存期进行观察，比较1年、3年、5年生存率。其中3篇提及5年生存率比较，且差异有统计学意义(P＜0.05)，另有5篇对复发转移率进行比较，提示差异有统计学意义(P＜0.05)；3篇提及中位生存期，其中2篇提及有统计学差异(P＜0.05)。不同中药对中晚期大肠癌患者1年及3年生存率影响情况见表4。

表4 不同中药对中晚期大肠癌生存率的影响

2.6.3 免疫指标变化 62篇文献中对免疫指标进行观察的有24篇，占39%，其中观察T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)及自然杀伤细胞(NK)变化的文献有22篇，占35%，1篇以免疫球蛋白的变化(lgG、lgA、lgM)为观测指标，1篇文献以IL-2、IL-10为观测指标，另有1篇观察指标包含T淋巴细胞亚群、自然杀伤细胞(NK)及IL-2。24篇文献皆提及治疗组组内及组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。提示中医药能够明显改善患者的免疫功能。

2.6.4 化疗不良反应 62篇文献中有49篇(79%)对化疗毒副反应进行观察，其中43篇(88%)均参考化疗药物急性毒性反应分度标准，另外6篇(12%)以白细胞、血小板等治疗前后的变化为观察指标。观察结果提示治疗组毒副反应中白细胞下降较治疗组有明显缓解，其差异有统计学意义(P＜0.05)的文献有49篇，占79%。治疗组消化道毒副反应较对照组明显降低的文献有43篇，占69%。提示中医药可以减轻化疗的毒副反应，改善生活质量，起到减毒增效之作用。

2.6.5 中医证候积分变化 对中医证候积分变化进行观察的文献有14篇，占23%。14篇文献中治疗前后，治疗组组内及组间证候积分的变化差异均具有统计学差异(P＜0.05)。提示中医辨证治疗可明显改善患者症状。

2.6.6 生活质量或体力状况评价 49篇文献对患者治疗前后的生活质量变化或体力状况改变进行观察，多以生活质量(KPS评分［66-67］)为参考标准。49篇文献结果均提示中医药联合化疗能够明显改善患者体力状况，改善生活质量，其差异有统计学意义(P＜0.05)。提示中药联合化疗能够显著提高患者生活质量，提高患者化疗完成率。

2.6.7 其他疗效判定指标描述 2篇文献观察患者治疗前后症状积分变化，治疗组症状改善明显高于对照组；5篇文献对比了治疗前后癌胚抗原(CEA)的变化，其中1篇文献报道了1年及5年后治疗组癌胚抗原的增长明显低于对照组。有2篇以血管内皮生长因子(VEGF)治疗前后变化为疗效指标，结果显示治疗前后治疗组明显降低，其差异有统计学意义(P＜0.05)。另有2篇以化疗完成率为疗效判定指标，结果显示治疗组化疗完成率明显高于对照组，提示中药能够增加患者对化疗药物的耐受性，保证化疗的完成。

3 讨论

3.1 试验设计评价 本研究62篇文献与之前刘静等［68］所做的中医药治疗大肠癌临床研究文献的质量分析相比，在病理分型、纳入排除标准、统计学方法的阐述方面都有所改善，但部分文献在试验设计方面仍存在问题。对于中药治疗而言，强调辨证施治，辨证与辨病相结合。因此在试验设计方面，确定明确的诊断标准及辨证分型标准对中药应用及疗效观察至关重要。然而，大部分文献没有明确的中医证型描述，以辨病治疗为主，且已有的中医辨证分型缺乏统一标准，这一因素影响了中医临床试验结果的客观性。因此，制定统一的辨证分型标准非常重要，目前有大量的文献指出通过中医规范化可以逐步解决这一问题。有报道提出［69-72］基于群体调查的症状辨证学意义研究及症状信息采集规范的研究，加强症状量化分级的方法学研究，通过循证医学证据，多中心的随机化的研究结果，从信息学的角度建立中医信息库，通过中医文献，中医词汇及症状的收集及分析制定统一的中医诊断及辨证标准。虽然中医规范化治疗仍需长期的探索和发展，但在已有的诊断标准及中医症候评分基础上，采用大样本，多中心随机对照试验亦有助于提高中医药治疗结果的客观性，且能够在一定程度上推进中医规范化治疗。

另外，在统计学设计方面亦存在缺陷，53篇文献表明使用随机对照试验，但均未说明随机产生负责人、随机分组记录者及随机分组执行者，并且大部分文献均无随机数字表描述，影响结果的可信度。采用队列研究亦可达到同样的研究目的，且没有严格地随机对照研究要求，临床应用更为便捷，因而可以采用此类方法提高试验结果的客观性及可信度。

3.2 观察结果讨论 大肠癌目前常用的化疗方案有FOLFOX、FOLFIRI、XELOX等，对于中晚期大肠癌患者而言，选择合适的化疗方案能够降低肿瘤的复发及转移率。2014年NCCN指南中提出对于临床分期为Ⅲ期的结肠癌患者FOLFOX方案疗效高于单药5-FU化疗，卡培他滨的疗效等同于5-Fu或亚叶酸钙静脉滴注，同时对于具有高危因素的Ⅱ期结肠癌患者而言，可选用FOLFOX方案化疗。伊立替康及靶向不适用于辅助性化疗。本研究文献纳入以TNM分期中Ⅱ～Ⅳ为主，包含大量的Ⅱ、Ⅲ期患者，因而FOLFOX化疗方案使用最多。然而，部分文献报道的化疗方案没有统一的标准，这也是影响治疗结果的一个重要因素。另外，对于明确有转移或者分期为IV的患者，均未提及使用靶向药物。美国FDA自2004年开始批准使用贝伐单抗治疗晚期结直肠癌，且国外多项研究均显示一线贝伐单抗联合化疗较单纯化疗可显著延长OS/PFS［73］。因此，规范化疗方案的选择和应用，提高用药水平，采用联合化疗或靶向治疗可进一步延长中晚期大肠癌生存期。

本研究中62篇文献均报道中医药联合化疗能够明显改善患者生活质量，减轻化疗毒副反应，提高近期疗效。有研究显示［74］：化疗期间配合使用中药，可明显改善结肠癌患者临床症状，减轻胃肠道反应，提高生活质量。本研究纳入文献中有明确证型描述者皆以脾气虚为主证，伴随血瘀、湿阻等，说明脾气虚是影响大肠癌预后的主要因素。赵桂侠等［75］通过文献分析发现临床报道的大肠癌证型分布以脾虚证为主，远高于其他证型，与邱佳信等［76］提出的脾虚证贯穿肠癌整个疾病的过程相吻合。同时，通过对近期及远期疗效的观察发现艾迪的使用率最高，而艾迪注射液的药物组成以益气健脾类药为主，再次论证益气健脾能够明显改善中晚期大肠癌患者的治疗效果。另外，朱世杰等［77］研究发现艾迪注射液能够抑制肿瘤组织VEGF蛋白表达，降低肿瘤血管密度，从而起到抗肿瘤作用。而一些研究结果也表明中草药对肿瘤具有治疗作用，如YOO Br l等［78］报道以益气健脾药为主的8种中药(人参，茯苓，白术，甘草，夏枯草，生牡蛎，昆布，海藻)的方剂有明显抑制实验室鼠结直肠癌模型的作用。Han Y等［79］对穿心莲提取物逆转多药耐药的机理进行研究，发现穿心莲提取物可作为化疗增敏剂。因此，在中晚期大肠癌的治疗中，以辨证论治为基础组以方药，或者选用合适的中药静脉制剂不仅能够明显改善患者生活质量，提高患者化疗耐受力，并能够协同化疗药物共同作用于肿瘤细胞，起到良好的治疗效果。

生存期观察中，治疗组1年及5年的有效率高于化疗组，但3年的生存率观察显示2组无明显差异。吕仙梅等［80-81］通过临床观察发现Ⅲ期大肠癌患者3年生存率中药联合化疗组为61%，明显高于化疗组的36%，晚期大肠癌患者中药组中位生存期达32.67个月，与非中药组相比延长13.01个月。另外纳入患者治疗组中药服用时间未予明确表述，3年之内化疗方案的选择使用情况、疾病进展情况及患者脱落情况均未提及。因此，中药联合化疗对于中晚期大肠癌生存期影响有待进一步大样本、多中心临床试验证实。

机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时肿瘤发生率增高，机体抗肿瘤免疫主要包括T淋巴细胞、NK细胞核巨噬细胞等免疫细胞介导的特异性或非特异性细胞免疫，以及B细胞介导的体液免疫和补体、细胞因子的抗肿瘤作用［82］。国外报道［83］，采用FOLFOX4方案或FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的有效率为30%～50%，但化疗的副反应使细胞免疫功能抑制加重，出现CD3+T细胞数量下降，CD8+T细胞数量升高，CD4+/CD8+比例倒置，NK细胞活性下降，这些免疫指标的变化均促进肿瘤的进展。通过对62篇文献研究发现中药联合化疗可以明显改善患者免疫状况，尤其表现在改善T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)及 NK方面。然而，梁婧等[84]通过对正常人、结肠息肉及结肠癌患者化疗后外周Th1和Th2类细胞因子变化的观察发现，化疗后IFN-r和IL-2表达升高，而IL-4、IL-6和IL-10表达下降，说明机体免疫功能亦受化疗的影响。因此，中药联合化疗改善机体免疫功能的结论需要进一步大样本临床研究证实。同时，由于免疫功能及免疫细胞作用机制的复杂性，中药对机体免疫细胞的作用机制也需要进一步研究。薛娜等[85]认为运用免疫编辑论原理，通过干预免疫选择重塑过程开展中医药抗肿瘤作用机制的研究。

总之，中医药治疗中晚期大肠癌在改善症状，减毒增效方面具有一定的疗效，并能够改善患者免疫功能，对延长生存期亦有一定疗效。但是试验设计欠严密，辨证分型标准缺乏统一性，纳入病人分期跨度较大，病例条件复杂不一，不仅使试验的可信度降低，而且缺乏说服力，较难被临床推广应用。因此，开展多中心大样本的临床研究，制定统一的中医辨证标准、中药运用周期及中药疗效评价标准将更好地推进中医药在临床中的应用。

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