溃平宁胃内漂浮片的制备工艺研究

王宝才，刘效栓，李喜香

甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

胃滞留漂浮型缓控释制剂是根据流体力学平衡原理(HBS)设计制备，是一种不崩解的亲水性凝胶骨架制剂。该剂型能使药物口服后迅速漂浮于胃液之上，对一些特殊疾病如消化性溃疡的治疗具有特殊意义。其可在胃内滞留时间长达6～8小时，使药物以溶液状态最大量地到达病灶部位，延长药物释放时间，改善药物的吸收，提高药物的生物利用度［1-2］。由于中药有效成分的多样性和中药制剂质控的复杂性，在中药制药领域有关胃内滞留漂浮型给药系统方面的报道尚不多见。溃平宁冲剂收载于《中药部颁标准》第三部，处方由大黄浸膏、延胡索粗碱及白及细粉组成。

1 仪器与试药

1.1 仪器 单冲压片机:TDP-I型 (上海中药机械厂)；智能溶出实验仪(ZRS-8型，天津大学无线电厂)；Shimadzu LC-20 Atvp高效液相色谱仪(日本岛津公司)；BP211S型电子天平(德国赛多利斯公司)；硬度计(上海黄海药检仪器有限公司)。

1.2 试药 溃平宁提取物(自制)购于四川新荷花中药饮片股份有限公司，符合《中国药典》2010年版各药材项下相关规定；芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、延胡索乙素对照品(供含量测定用，中国药品生物制品检定所提供)；HPMC(上海卡乐康包衣技术有限公司）；微晶纤维素(MCC)、聚乙二醇(PEG6000)、十八醇(成都市科龙化工试剂厂)；高效液相用甲醇为色谱纯，水为双蒸水，其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 标准曲线的绘制 精密量取混合对照品溶液(含芦荟大黄素18.6μg/mL，大黄酸17.2μg/mL，大黄素17.36μg/mL，大黄酚16.4μg/mL，大黄素甲醚 8.8μg/mL)，分别自动进样 2、4、6、8、10、16、20μL，按下述色谱条件测得峰面积。以峰面积为纵坐标，质量(μg)为横坐标，建立回归方程。芦荟大黄素：y=5E+06x-22804(R2=0.9995)；大黄酸：y=4E+06x-20873(R2=0.9996)；大黄素：y=4E+06x-20873(R2=0.9998)；大黄酚：y=5E+06x-22151(R2=0.9998)；大黄素甲醚：y=3E+06x-7671.6(R2=0.9998)。色谱条件：色谱柱为Dikma C18柱，流动相为甲醇-0.1%磷酸溶液(85∶15)，流速为 1.0mL/min，检测波长为254 nm，柱温为35℃。

2.2 溃平宁提取物的制备 处方中大黄采用渗漉法提取，渗漉液经过适当浓缩上大孔树脂精制，洗脱液减压浓缩至稠膏，干燥即得大黄提取物；延胡索采用酸碱法提取总生物碱；白及采用水提醇沉工艺提取白及粗多糖提。将三者提取物分别粉碎混合过筛即得溃平宁提取物。

2.3 实验设计 通过文献查阅［3-8］和预实验，最终选用 HPMCK-100M、HPMCK-4M、PEG6000、十八醇、MCC作为溃平宁胃漂浮缓释片处方的核心辅料，并以辅料的用量作为制剂处方均匀设计的因素水平，因素水平设计见表1。

表1 溃平宁胃漂浮缓释片处方均匀设计因素水平

2.4 溃平宁胃漂浮缓释片处方均匀设计U5(53)实验方案 选择用均匀设计表U5(53)及其使用表进行实验，见表2。

表2 溃平宁胃漂浮缓释片处方均匀设计因素水平

2.5 制备工艺 溃平宁胃内漂浮片由主药和表1中各辅料组成，将主药和辅料粉碎过80目筛，加适量硬脂酸镁 (占提取物和辅料总量的1%)和MCC(中间体用量的5%)，过筛混合均匀后，用10 mm浅凹冲模压片，片剂硬度控制在3～5 kg，即得。

2.6 溃平宁胃内漂浮片中大黄蒽醌的含量测定取3号处方片10片，研细，精密称取1片药粉量，置1 000mL容量瓶中，加入900mL 0.1mol/L人工胃液超声波振荡60分钟，37℃水浴放置12小时，冷却至室温，调整体积，摇匀，精密吸取25mL，置圆底烧瓶中，挥干溶剂，加8%盐酸溶液10mL，超声处理2分钟，再加三氯甲烷10mL，水浴加热回流60分钟，放冷，转移至分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷萃取3次，10mL/次，合并三氯甲烷液，水浴蒸干，残渣加甲醇溶解，转移至10mL量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得［9］。再按“2.1”项下色谱条件测定。

2.7 体外漂浮性能考察 体外设计目标为胃内漂浮制剂应在放入人工胃液后，1分钟内起漂，且可维持漂浮状态达8小时以上。本研究选择用直接观察法作为体外漂浮的研究方法，即将转篮置于900mL恒定温度为(37±O.5)℃的0.1mol/L的盐酸溶液中，以100 r/min的转速恒速转动，自胃内漂浮缓释片放入起观察起漂时间及持漂时间。结果表明，起漂时间小于1分钟，持漂时间大于8小时。

2.8 释放度的测定 依据中国药典2010年版二部，选择转篮法作为本制剂的释放度测定方法。以900mL 0.1mol/L的盐酸溶液为释放介质；转篮转速为100 r/min；温度为(37±0.5)℃。自制剂接触释放介质起计时，分别于 2、4、6、8、10、12 h取样25mL(同时补加同温等量介质)，制备供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件测定，并计算各处方片在各取样点的总蒽醌累积释放百分率，见表3。

表3 释放度测定结果(n=3)

采用DPS7.5软件进行多元线性回归，但预测值偏低，且各因素的预测值均在边缘，提示自变量间有交互作用，继续对其进行二次多项式逐步回归，结果为：Y=143.6756356-3.392090141x1+0.029346408451x1×x1-0.010907605634x2×x3(x1:Ax2:PEG6000x3:十八醇)，相关系数 R=0.999 3，P=0.0469，有显著性，见表4。

表4 方差分析

2.9 处方优化与验证 根据实验预设的目标，优化处方在规定时间点的释放度综合评分应该最高，故回归方程中的Y值应为最大，通过DPS软件计算优化，结果见表5。

表5 预测结果

按照上述优化处方制备3批溃平宁胃内漂浮缓释片，观察和测定片剂的外观、硬度、起漂时间、持漂时间及 2、4、6、8、12小时的累积释放度，结果表明，以优化参数的处方所制备的3批溃平宁胃内漂浮缓释片的外观、硬度、起漂时间均符合要求；但制剂的持续漂浮时间小于8小时，未达到设计要求，根据影响持漂时间的因素，通过实验，将骨架材料HPMC的用量调整为17%，十八醇调整为22%，持漂时间即可大于8小时。

调整后的处方为：提取物:1，A：17%，PEG6000:10.12%，MCC:5%，十八醇:22%，硬脂酸镁:1%(占提取物和辅料总量的比例)。

累积释放度满足缓释制剂的的相关要求，说明调整后的处方工艺稳定，重复性良好。见表6—7。2.10 药物释放的方程拟合 将溃平宁胃内漂浮缓释片的累积释放度分别按零级(Mt/M∞=Kt)、一级［ln(1-Mt/M∞)=-kt］、higuchi(Mt/M∞=kt1/2)、Retger-peppas(Mt/M∞=Ktn)拟合，用相关系数判断其释放机制(M∞为药物完全释放时量，Mt为t时刻累积释放量)，结果见表8、图1。

表6 溃平宁胃漂浮片漂浮性能测定结果(n=5)

表7 溃平宁胃漂浮片累计释放度的测定结果(n=5)

表8 缓释模型拟合方程

图1 曲线拟合结果

3 讨论

3.1 辅料的选择与应用 亲水凝胶骨架材料一般分为天然高分子材料和合成的高分子材料。合成的高分子材料中应用最广泛的是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，具有制备工艺简易、缓释效果良好、在生理范围内其物理性质与pH值无关等特点。

单用亲水凝胶，有时不能达到预期的漂浮性能，为了增加漂浮力，必要时可以加入适量附加剂：助漂剂如十八醇，为了调节药物的释放，处方中加入聚乙二醇(PEG)等；全粉末直接压片时，常加入微晶纤维素(MCC)的流动性及可压性。这些附加剂均有一定的比重，应控制加入量，以防影响制剂漂浮。

3.2 压力对漂浮性能的影响 除辅料对漂浮性能的影响之外，在压片过程中，压力对制剂的漂浮性能也有重要影响，当压力过大(大于5 kg)时制剂起漂时间显著延长甚至失去漂浮性；当压力在3～5 kg时，制剂起漂时间短(小于1分钟)且外观性状良好，达到良好的缓释效果；若压力过低(小于3 kg)时，制剂成型性差且持漂时间明显缩短。因此，在压制过程中要注意压力对漂浮性能的影响。

3.3 缓释特性 由表8中的相关系数可知，溃平宁胃漂浮缓释片的缓释性能以零级和Retgerpeppas释放拟合较佳。其中Retger-peppas方程还可解释药物的释放机理［10-11］，Mt/M∞=Ktn即为ln(Mt/M∞)=lnb+nlnt，由拟合方程可知n=0.7858。一般认为：当n＜0.45时，药物释放以Fick′扩散为主；当0.45＜n＜0.89时，药物释放以非Fick′扩散为主 (即药物通过凝胶层扩散和骨架溶蚀释放)；当n＞0.89时，药物释放以骨架溶蚀为主。Retger-peppas方程拟合n=O.7858，说明溃平宁胃漂浮缓释片的药物释放机理是通过亲水性凝胶层的扩散和骨架溶蚀同时进行的。

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