强阿片类药物治疗晚期癌痛的经济性国内研究进展

刘思 余正 胡霞

（中国药科大学，江苏 南京 211198）

强阿片类药物治疗晚期癌痛的经济性国内研究进展

刘思 余正 胡霞

（中国药科大学，江苏 南京 211198）

目的：通过文献分析，了解强阿片类药物治疗晚期癌痛的经济性在国内的研究进展。方法：以“阿片类药物”和“癌痛”等为关键词，在中国期刊全文数据库和万方数据知识服务平台上检索相关文献，并进行筛选、整理和分析。结果和结论：国内在此领域的经济学评价存在研究方法不规范、研究范围较窄等不足之处，建议在研究方法上以效用作为产出指标，丰富评价的药物种类，并尝试根据癌痛的分类分别进行经济学评价。

阿片类药物；晚期癌痛；经济学评价；国内研究进展

癌痛是晚期恶性肿瘤患者最常见的临床症状，其发生率约为60% ～ 90%[1]，是影响患者生活质量的主要因素。有效止痛尤其是对于晚期癌症病人的止痛治疗是世界卫生组织癌症综合规划中4项重点之一。药物治疗是控制癌症性疼痛的主要方法。吗啡类药物是世界卫生组织推荐的癌症三阶梯镇痛治疗方案中用于控制晚期癌痛的第3阶梯代表性药物，在我国也是经典的、临床使用最为普遍的强阿片类镇痛药。同时，一些与吗啡疗效相当或更佳的其他强阿片类镇痛药在临床上也逐渐得到了广泛的应用，如盐酸羟考酮缓控释片、芬太尼透皮贴剂等。国内对这类药物在临床疗效方面的研究较多，而经济性方面的研究偏少。

本文旨在通过对现有已发表的有关强阿片类药物治疗晚期癌痛的经济学评价的中文文献进行分析，了解国内该领域的研究进展，从研究方法和研究方向上为今后该领域的经济学评价提供参考借鉴。

1 资料与方法

文献资料来源于中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数据知识服务平台，未对发表时间进行限制。限定检索主题为：“阿片类药物”或“麻醉药品”或“吗啡”或“芬太尼”或“羟考酮”和“中重度”或“晚期”和“癌痛”或“癌性疼痛”和“经济学”或“成本-效果”或“成本-效用”。在上述两个数据库中均通过多次检索来实现以上限定条件。将所有检索结果保存并导入到文献管理软件NoteExpress中，去重，并根据文章内容进行文献的筛选。

2 结果

2.1 文献检索结果

在上述两个数据库中，按照限定主题一共检索到28篇文献，去重后得到17篇；根据内容对文章进行筛选，最终得到12篇符合要求的文献。从这12篇文献中提取相关信息并进行整理，详细信息如表1。所收集的文献可能并不能完全涵盖国内所有这类经济学评价的成果，但从两个数据库对国内学术研究的高覆盖率以及这12项研究所在单位在全国范围内的广泛分布来看，对这些文献的系统分析可以在一定程度上反映国内在此领域的药物经济学评价的研究水平。

2.2 结果分析

从文章的发表年份来看，国内此领域的药物经济学研究始于2005年。这12篇文献的数据均来自于临床。以下从文献的研究方法、所涉药物、癌痛的分类评价3个方面对结果进行分析。

表1 强阿片类药物治疗晚期癌痛的经济性评价12篇中文文献的基本信息[2-13]

2.2.1 研究方法分析药物经济学的研究方法通常分为5种：成本分析（cost of illness，COI），最小成本分析（cost-m inim ization analysis，CMA），成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA），成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）及成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）。CEA评价的是不同卫生保健干预措施的成本和效果，从而判断各种干预措施的优劣，是药物经济学中最基本也最常用的评价方法。在需要更加关注患者的生活质量时，可以采用CUA，它是CEA的一种延伸，比较的是项目的投入成本量和经质量调整的健康效益产出量，使用质量调整生命年（quality adjusted life years，QALY）等作为项目的健康产出评价单位。1996年，美国卫生医学领域成本-效果方面的专家组发表了使用CEA的基于共识的推荐规范，推荐1项成本-效果分析应包含6个关键部分：社会视角，使用群体的基于偏好的效用测量，足够长的随访期，对治疗方案成本和健康效果的合理贴现，治疗方案间适当的增量比较，敏感性分析[14]。另外，CMA是比较具有相同健康产出的两个或多个可选择方案成本大小的经济学评价方法。

本文纳入的12篇文献中，有1篇[4]在未明确治疗效果是否存在统计学差异的情况下使用了CMA；另外 11篇[2-3，5-13]均使用了 CEA，效果指标为有效率或疼痛缓解率，其中有7篇是在治疗效果间无统计学差异的情况下进行的。所有文献的随访期均较短，从1周到6周不等，所以都未对费用进行贴现。仅有 2篇[10-11]进行了增量比较；仅有4篇[3，6，10-11]针对成本的变动进行了敏感性分析。另外，有些文献出现了一些比较低级的错误，如第3篇文献将“奥施康定”和“美施康定”这两个商品名对应的通用名写反；第9篇文献虽然是成本-效果分析，但没有就成本-效果比的结果作最终的论述。

分析发现，在对相同的两种药物进行经济学评价时，不同的研究者有时会得出不同的结论。如将硫酸吗啡缓释片与盐酸羟考酮缓释片进行比较时，李湘辉[2]、李文峰[3]、张婷[4]、简晓顺[5]的结论均是前者的经济性高，而刘晶煜[6]得出了后者的经济性更高的结论；将硫酸吗啡缓释片与芬太尼透皮贴剂进行比较时，李湘辉[2]、李文峰[3]、张婷[4]、汤从容[7]均得出前者的经济性更高的结论，而顾玉红[9]的研究结果为两者经济性无统计学差异；将盐酸羟考酮缓释片与芬太尼透皮贴剂进行比较时，李湘辉[2]、李文峰[3]的研究结果均是前者的经济性更高，而张婷[4]的研究结果为后者的经济性更高。这可能与研究所处的年份和地区的差异有关，也可能与评价方法过于粗糙有关。

2.2.2 涉及药物的分析所有研究所涉及的药物包括：盐酸吗啡缓释片、硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂、氨酚羟考酮片。前4种均为强阿片类药物，是癌痛治疗的第3阶梯代表性用药，基本涵盖了目前在国内临床上用于治疗晚期癌痛的主要强阿片类药物。氨酚羟考酮片是盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚的复方制剂，为癌痛治疗的第 2阶梯代表性用药。有 3篇文献[11-13]证实氨酚羟考酮片在治疗中重度癌痛时，与硫酸吗啡缓释片等第3阶梯代表性药物的疗效相当，但经济性更佳。

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2.2.3 对疼痛的分类分析本文纳入的文献中，有 2篇对癌痛进行了分类。其中1篇[6]比较了硫酸吗啡缓释片（A组）和盐酸羟考酮缓释片（B组）的经济性，在组内又将癌痛分为内脏痛（A1、B1）和非内脏痛（A2、B2），得出成本-效果比B1＜B2＜A2＜ A1。另1篇[10]分别观察了氨酚羟考酮片和盐酸吗啡片治疗伤害感受性癌痛和神经病理性癌痛时的疗效和经济性。结果为治疗躯体内脏痛时，盐酸吗啡缓释片更经济；而治疗神经病理性癌痛时，二者的疗效和经济性均无统计学差异。可见，虽然阿片类药物对癌痛的治疗是对症治疗，但是使用相同的药物来治疗不同种类的癌痛时，经济性可能存在差异。

3 讨论

3.1 使用效用作为产出指标

从上述12篇文献的分析结果可见，国内的这类经济学评价数据均来自临床；基本都是采用有效率作为结果指标进行CEA且分析过程有诸多不规范之处；研究对象多集中在某个医院；随访期一般都很短；不同的研究人员对相同的药物进行比较有时却得到不同的结论。然而，晚期癌症患者的中重度疼痛属于慢性疼痛，对患者的生活质量影响较大。这些特点决定着应该更多地关注患者的生活质量，故使用效用作为产出指标更为合适，且应尽量包含上文所述美国专家组推荐的6个关键部分。

在药物经济学评价中，效用值可以测量得到，测量方法主要有评分法（rating scale，RS）、时间比较法（time trade-off，TTO）和标准概率法（standard gamble，GS）[15]；也可以通过模型模拟获得。Neighbors DM[16]等采用三级决策分析模型对芬太尼透皮贴剂治疗中重度癌痛进行了经济学评价，将其与吗啡和羟考酮口服制剂作对比。产出指标为QALY和质量调整生命天（QALD），使用三级决策分析模型模拟了为期1年的病程。结果，芬太尼透皮贴剂在增加了名义成本的同时增加了QALD，经济性在吗啡和羟考酮之间，值得被推荐。文章最后指出，在缺乏直接的临床数据时，模型可以满足对成本和效果的关系进行澄清的需要，并为不同决策者提供了一个一致性的理论框架。该研究还将不良反应纳入模型中，使结果指标不仅仅局限在药物治疗的有效率上，而是更注重整体效用，整个评价因此更加全面。

到目前为止，没有严格设计的临床研究结果支持强阿片类药物止痛效果之间存在差异，临床医生根据患者情况选择第3阶梯药物更多的是依据其价格和副作用[17]。当药物止痛效果之间的差异不明显时，使用CMA进行经济学评价即可。虽然第3阶梯药物的止痛效果之间的差异不明显，但由于其副作用有差异，所以将不良反应这一因素加入到效用值的测算中，体现它们产出指标的差异，并在此基础上采用CUA的方法进行经济学评价是值得推荐的。

3.2 丰富评价的药物种类

本文纳入的文献基本涵盖了目前在国内临床上用于治疗晚期癌痛的主要强阿片类药物，但也有所欠缺。例如，强阿片类药物氢吗啡酮治疗晚期癌痛在国外的使用较多，效果也得到了普遍的认可。有国外的药物经济学研究显示，OROSR（osmotic-controlled release oral delivery system，口服缓释渗透治疗系统）氢吗啡酮较其他许多阿片类药物能获得更高的成本-效用比（cost-utility ratio）[18]。氢吗啡酮注射液近年在国内已有上市使用，而目前还未检索到国内有公开发表的对其经济性进行评价的文章。所以，药物经济学的研究者应该多关注像氢吗啡酮这类新进入国内市场、较有潜力的药物，通过评价其经济性为临床用药或医保目录的进入作出指导或提供借鉴。

另外，从分析结果来看，氨酚羟考酮虽然不是癌痛治疗第3阶梯的强阿片类药物，但有3篇文献[11-13]在将其与某些强阿片类药物作比较后，均证实其经济性较好。期待今后有更高质量的研究对其用于晚期癌痛的经济性作出评价。

3.3 探索根据癌痛分类分别评价

目前国际上通常将癌症病人的疼痛分为4类：直接由癌症引起的疼痛；与癌症相关的疼痛；与癌症治疗有关的疼痛；与癌症无关的疼痛[19]。前3项属于癌性疼痛，占癌症病人所有疼痛的90%；第4项属于非癌性疼痛。依照疼痛的发生性质，又可以分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）。目前，阿片类药物主要用于癌症患者的伤害性疼痛。2011年的一项针对癌症患者NP发生率的多中心流行病学调查结果显示，33%的癌痛患者临床诊断为NP[20]。阿片类药物在NP治疗中的作用曾有诸多争议，有些研究结果显示其对NP的止痛作用较弱。但是，随着近年基础和临床研究的不断丰富，阿片类药物在NP治疗中的确切疗效逐渐被证实[21]。目前，越来越多的医生开始重视并尝试将阿片类药物作为癌性NP的一线治疗药物。

阿片类药物的镇痛作用机制是多方面的，包括：作用于传入神经元末梢和二级神经元突触后膜上的阿片受体，抑制神经递质的释放；抑制脊髓丘脑束上传神经元；作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用[22]。总之，这是通过抑制疼痛的传导而实现的对症治疗。由于是对症治疗，理论上，药物的疗效与疼痛的起因相关性不大。但是考虑到不同类型的疼痛在药物治疗的副作用上可能存在差异，如果副作用这一因素被涵盖在了产出指标中，且由于不良反应的治疗费用会被计算到成本中，所以它会通过对成本和效用的影响而影响到最后的经济学评价结果，使相同药物在不同类型的癌痛治疗中的经济性有差异。

在本文纳入的文献中，有 2篇[6，10]将癌痛分类进行评价，且有1篇[10]得出了差异化的结果。期待今后在该领域有更多更高质量的研究尝试根据癌痛的分类分别进行经济学评价。

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Domestic Research Progress of the Economy of Treatment of Advanced Cancer Pain by Strong Opioid Drugs

Liu Si，Yu Zheng，Hu Xia（China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 211198，China）

Objective:Through literature analysis to understand the domestic research progress of the economy of the treatment of advanced cancer pain by strong opioid drugs.Methods:Relevant articles from CNKI and Wanfang database were searched using the keywords such as“opioid drugs”and“cancer pain”and the information was screened and analyzed.ResultsandConclusion:Deficiencies existed in this field for the domestic economics evaluation，such as non-standardized evaluation method and a narrow research scope，et al.It is suggested that efficiency be used as the output index，drug varieties for evaluation be enriched and econom ic evaluation be conducted separately according to the classification of cancer pain.

Opioid Drugs；Advanced Cancer Pain；Econom ic Evaluation；Domestic Research Progress

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.03.009

2015-01-04）

刘思，女，在读硕士。研究方向：健康经济学与医疗保险。E-mail：liusi_ok@126.com

余正，男，硕士，副教授。研究方向：健康经济学与医疗保险。通讯作者E-mail：yzhengu@aliyun.com