左旋氨氯地平的临床治疗进展

郭城楠

（北辰区果园新村街社区卫生服务中心，天津300400）

·综 述·

左旋氨氯地平的临床治疗进展

郭城楠

（北辰区果园新村街社区卫生服务中心，天津300400）

左旋氨氯地平主要以苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平等应用于临床。主要治疗高血压病及冠心病、心绞痛等心血管相关疾病，以及与其它多种药物联合应用于脑血管病、肾小球原发疾病等其他疾病。本文综述了左旋氨氯地平在治疗高血压病及其他心血管相关疾病方面的最新研究进展，并展望其应用前景，以指导临床应用。

氨氯地平；高血压；心绞痛

左旋氨氯地平是第三代钙离子拮抗剂氨氯地平通过手性拆分技术获得的药理活性部分。相同剂量的左旋氨氯地平其药效是右旋体的1000倍，其右旋体几乎无药理活性且毒副作用较左旋体明显。临床上已经应用的左旋氨氯地平主要有苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平等。随着对左旋氨氯地平研究［1］的不断深入，除在高血压治疗上已经比较成熟，而且在心绞痛、心力衰竭等心血管相关疾病上也已有越来越重要的治疗作用，并与其他药物联合应用，对治疗脑血管病、肾血管病也有研究成果陆续出现。现就左旋氨氯地平近年来国内外的临床治疗进展做简要综述。

1 左旋氨氯地平治疗高血压病新进展

左旋氨氯地平治疗高血压目前公认的作用机制为：阻滞L-原型钙离子通道，直接松弛血管平滑肌，扩张外周小动脉和冠状动脉［2］，抗动脉粥样硬化的作用也参与降压过程。

在高血压的治疗上，已经认识到平稳控制24h血压，控制夜间血压，避免清晨血压快速升高，降低血压变异性，保护靶器官功能尤为重要。大量研究表明［3，4］左旋氨氯地平降压作用持久、平稳、安全性高。左旋氨氯地平能扩张肾小球出球小动脉，使肾小球毛细血管内压恢复正常，减轻肾损害，降低尿蛋白［5］，被广泛用于合并肾功能损害的高血压患者。它还能降低颈动脉内膜厚度，改善血管内皮功能，对糖、脂代谢无明显影响，可安全地用于糖尿病、血脂异常的患者。同时，左旋氨氯地平可调节血压的昼夜节律，避免心血管系统长时间处于高血压负荷状态，减少异常血压节律对高血压患者心、脑、肾等靶器官的损害。

王文莉等［6］研究表明苯磺酸左旋氨氯地平对青年原发性高血压有较好的降压作用，且副作用少。对于临床上难治性高血压。戴鸿斌等［7］研究表明苯磺酸左旋氨氯地平与血管紧张素转化酶抑制剂、β原受体阻滞剂、利尿剂等药物联合治疗达标率与降压情况均优于对照组。氨氯地平不仅可使实验动物和人的心脏一氧化氮释放，而且也可使犬的肾和骨骼肌释放一氧化氮。研究［8］显示右旋氨氯地平可引起犬冠状动脉微血管内亚硝酸盐呈剂量依赖性生长和心肌耗氧量减少，左旋氨氯地平则对血管内一氧化氮的生成没有影响。血管紧张素Ⅱ受体抑制剂可阻滞右旋氨氯地平使一氧化氮释放。推测氨氯地平刺激一氧化氮生成的机制是当右旋氨氯地平与细胞膜受体结合后，通过激活内皮一氧化碳合成酶，促进一氧化碳的生成，并通过其抗氧化特性延长一氧化碳的半衰期，提高内皮的功能。

2 左旋氨氯地平治疗动脉粥样硬化性疾病的新发现

目前已知的左旋氨氯地平治疗冠心病心绞痛的药理机制为：扩张外周小动脉，使外周阻力降低，心肌的耗氧量和氧需求减少；扩张正常和缺血区的冠状动脉，使冠状动脉痉挛者心肌供氧增加［9］。钙拮抗药还可以通过降低细胞内钙量，保护心肌，避免心肌细胞的变形坏死，抑制血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液黏稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展，还有抑制加压素、醛固酮和促皮脂激素的分泌，抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素等作用。

研究［10］表明左旋氨氯地平和硝酸异山梨酯缓解心绞痛的疗效相当，但对心绞痛的再发预防明显优于硝酸异山梨酯。变异性心绞痛发作时钙离子代替氢离子更多地进入细胞内，导致冠状动脉壁肌纤维中的三磷酸腺苷酶激活从而引起痉挛，因此钙通道阻滞药对此型有冠状动脉痉挛参与的心绞痛治疗作用明显［11］。伊伐布雷定联合氨氯地平能够降低心绞痛的发作频率和对硝酸甘油的需求，并从稳定斑块、保护内皮等方面进一步控制心肌缺血，防止不稳定型心绞痛的发生、发展［12，13］。

李艳茹等［14］研究表明左旋氨氯地平对急性梗死犬心肌细胞线粒体具有一定的保护作用，从酶学、形态学角度对缺血心肌进行观察，证实了左旋氨氯地平能减轻心肌梗死时缺血心肌细胞的损伤程度，降低血清中心肌酶的含量，缩小缺血心肌的梗死范围。另有研究［15］观察到左旋氨氯地平能减缓颈动脉内膜中层厚度 （IMT）的进展，延缓动脉粥样斑块形成，与阿托伐他汀钙联用效果更佳。

3 左旋氨氯地平治疗心力衰竭及左心室肥厚的新观点

第一代钙离子拮抗剂因明显的负性肌力作用而被禁用于治疗重度充血性心力衰竭 （CHF）［16］。但近年来研究［17］发现第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂氨氯地平对血管壁有高度选择性，不激活交感肾上腺系统，几乎无负性肌力作用，并且对地高辛的药动学参数无明显影响。推测氨氯地平可能通过阻止细胞内线粒体钙的毒性蓄积，缓解微小血管痉挛，降低心脏前后负荷并改善心肌供血，同时抑制氧化应激反应，可使左室功能、结构及心肌细胞得到保护，从而间接降低血浆中内皮素1（ET-1）、人骨成型蛋白（BMP）表达量，发挥阻止CHF恶化的疗效。

陶莹［18］研究表明氨氯地平治疗晚期严重心力衰竭患者无1例使心衰恶化，并且收缩功能改善明显，并推荐联合血管紧张素转化酶抑制剂治疗严重充血性心衰。舒张性心力衰竭是由于舒张期心室主动舒张能力受损，心搏量降低，左心室舒张末压升高而发生的心力衰竭。目前发病机制尚未完全明确，钙稳态失衡在心肌舒张功能不全中起了核心作用。钙离子拮抗剂能改善心肌松弛及心室舒张时的充盈，减轻细胞内钙浓度，减少后负荷。研究［19］结果表明左旋氨氯地平治疗后的左心室后壁与室间隔厚度明显下降，左心室重量及重量指数下降更显著，说明左旋氨氯地平对左心室肥厚有逆转作用；治疗后左心室高峰充盈率明显增加，说明左旋氨氯地平可以改善左心室舒张功能。

4 左旋氨氯地平在脑血管病、肾小球原发疾病等疾病的新适应证

近来，临床上发现越来越多的左旋氨氯地平的适应证，张雪羽等［20］研究表明苯磺酸左旋氨氯地平可改善血管性痴呆 （VD）患者症状，其机制可能是：阻滞L型钙管，调节神经细胞内钙离子含量，改善钙超载所致的神经病理改变；调节脑血管平滑肌钙含量，缓解缺血灶的血管痉挛，增加血流量改善梗死区域脑组织的缺血。苯磺酸左旋氨氯地平联合脑复康治疗血管性痴呆3个月，其简易智能精神状态评估表（MMSE）、日常生活功能量表（ADL）、长谷川痴呆量表（HDS）、痴呆严重程度临床评定量表（WMS）评分与单用脑复康比较有显著改善。苯磺酸左旋氨氯地平联合脑复康是治疗VD的较佳药物组合。

左旋氨氯地平可抑制钙离子跨膜内流，防止肾组织钙的沉积而保护肾功能，对抗血管加压素的作用，选择性干扰去甲上腺素对入球小动脉的收缩作用和血管紧张素Ⅱ对出球小动脉的收缩作用，抑制醛固酮的分泌，增加尿流量和尿钠的排泄，刺激前列环素 （PGI2）制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板的活化和聚集等。王俊峰等［19］研究表明肾病综合征患者给予强的松合并苯磺酸左旋氨氯地平治疗效果较单用强的松为佳；慢性肾小球肾炎在一般治疗效果欠佳时，长期加用苯磺酸左旋氨氯地平治疗可产生较满意的疗效；苯磺酸左旋氨氯地平和肾血管活性药物及速尿联用，可协同利尿，优于单用利尿剂。应用小剂量苯磺酸左旋氨氯地平可作为肾病综合征、急慢性肾小球炎慢性肾功能不全等原发性肾小球疾病内科治疗有效且可靠的新途径之一。

李友龙等［22］究表明氨氯地平能显著降低国际前列腺增生评分（IPSS）评分，能够缓解膀胱刺激症状，舒张前列腺平滑肌，改善患者梗阻症状，联用特拉唑嗪和氨氯地平，在膀胱出口梗阻 （BOO）症状缓解的同时也改善了逼尿肌的不稳定，提示联合用药对于缓解症状的优势。

5 结语

左旋氨氯地平作为新型第三代钙离子拮抗剂，其临床应用上已经远远超出了原本治疗高血压病的单一用途，它目前也已在冠心病心绞痛、心力衰竭、改善心室肥厚等心血管相关疾病的治疗上发挥越来越重要及成熟的作用，而且在脑血管病、原发性肾小球等跨系统疾病中也发现具有一定的临床价值，但这些仍需进一步的研究总结加以证实。

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