可用于光声成像的新型纳米材料研究进展

潘 杰，汪丽丽，刘伟娇，张炬辰，万 冬

（天津工业大学环境与化学工程学院，天津 300387）

可用于光声成像的新型纳米材料研究进展

潘 杰，汪丽丽，刘伟娇，张炬辰，万 冬

（天津工业大学环境与化学工程学院，天津 300387）

光声成像是通过成像材料将激光能量在热弹效应作用下转化为超声能量，再通过广谱超声检测器检测超声信号并将其转变为图像信息的一种新型成像技术，同时具备荧光成像以及超声成像的优点.本文就基于近红外染料纳米材料、碳基纳米材料、无机纳米材料、共轭高分子纳米材料、光声增强型复合纳米材料以及金属纳米材料作为造影剂在光声成像中的应用进行综述.

光声成像；纳米材料；近红外染料；造影剂

光声成像技术是近年来发展起来的新型成像技术，它是一种基于光声效应建立的混合模式生物/医学成像方法.一般来说，在光声成像中需要用脉冲激光照射成像部位，一部分被吸收的光能将会被转化为热能，使附近的组织发生热弹性膨胀，从而形成宽带（兆赫兹级）的超声波发射，这一超声波可以用超声换能器检测.与传统的荧光成像、核磁共振成像、超声成像以及正电子发射断层成像（PET）成像技术不同，它具有实时性、较高空间分辨率及不使用带有伤害性的射线等优点[1-5].虽然光声成像可以不使用外源性造影剂来成像（血红蛋白、氧化血红蛋白、黑色素以及荧光蛋白等均可用于光声成像）[6-10]，但是由于某些疾病（例如：乳腺癌、胶质瘤等）并不产生内源性造影剂，从而无法达到对这些疾病的诊断.为了能够检测这些疾病，外源性造影剂越来越受到了科研工作者与医疗工作者的青睐[11].近年来，随着纳米技术的发展，越来越多的纳米材料可用于光声成像的外源性造影剂（简称光声成像造影剂）[12].本文主要综述了基于近红外染料的纳米材料、碳基纳米材料、无机纳米材料、高分子纳米材料、光声增强型复合纳米材料以及金属纳米材料作为造影剂在光声成像中的应用.

1 基于近红外染料的纳米材料

近红外染料大多数为紫外吸收波长在近红外区的荧光染料，这类染料主要以Cy系列分子、BODIPY以及卟啉衍生物为代表.而Cy系列中的ICG分子已经被美国药物管理局（FDA）批准用于临床.ICG分子已经被用作为荧光成像的造影剂，荧光成像是目前最常用的医学成像形式之一.最近，由于简单、安全性和高灵敏性，ICG分子被开发用作为光声成像造影剂.虽然这类分子可以被用作光声成像造影剂，但是由于这类分子中有一些是非水溶性的，且小分子在体内代谢速度快、无特异性识别等缺点，从而为临床监测疾病带来了困扰.为了解决上述问题，基于近红外染料的新型纳米材料被广泛研究.

2013年，美国密歇根大学化学系Yoon等[13]通过将丙烯酰胺与人血清白蛋白共聚后得到新型聚合物；而后通过剧烈搅拌将该新型聚合物与ICG分子在水中形成稳定的纳米结构；最后，将作为靶向分子的F3-Cys多肽（KDEPQRRSARLSAKPAPPKPEPKPKKAPAKKC）共价接到纳米结构表面.其实验结果表明，这种纳米复合结构能够有效的减少ICG在水环境下降解速度，同时能够有效的将ICG分子靶向到特异性识别位点，提高诊断的准确性.此外，Li和Xiang制备了近红外783-葡萄糖共轭物，形成了自组装纳米粒子.该粒子可以用于对于pH敏感的近红外纳米探针，用于肿瘤的体内检测.

2011年，美国圣路易斯华盛顿大学生物医学工程系Akers等[14]成功将BODIPY染料PPCy-C8包封进全氟化碳-卵磷脂复合纳米结构中，从而使非水溶性分子PPCy-C8能够稳定存在于水环境中[14].BODIPY作为光声成像造影剂，具有近红外吸收.他们开发了近红外染料负载的全氟化碳基纳米粒子，这些纳米粒子结合了荧光、光声成像和两种近红外染料的特点，揭示了不同染料的光物理行为差异.PPCy-C8在二氯甲烷（DCM）和水溶液中中具有不同的吸光度.为了控制在全氟化碳中PPCy-C8的质量和比例，可以调整光学和光声的参照物.Akers等的结果表明，增加每个粒子的有效负载，纳米材料的对比度可以提高.同时也表明，光声和荧光检测系统可以在体内监测到老鼠的局部淋巴结.光声成像造影剂可以从体内到体外对成像结果进行量化.这种材料作为有效的光声成像造影剂，能够特异性识别哨兵淋巴结（肿瘤扩散的一种特征），并且该造影剂第一次实现了哨兵淋巴结的光声成像.

同年，加拿大多伦多大学生物材料和生物医学工程专业Lovell等[15-17]成功将卟啉分子与类磷脂物质共价结合，并自组装成为直径约为100 nm的卟啉囊泡纳米材料，进一步通过肿瘤血管增强通透和滞留效应（EPR效应）来达到实现小鼠体内的肿瘤被动靶向光声成像.

2014年，南京大学化学化工学院高分子科学与工程系Wu等[18]以寡聚乙二醇为基础的树状大分子作为骨架，NIR-797分子作为表面修饰的纳米复合结构来作为光声成像造影剂.该纳米复合结构能够稳定存在于水环境中；并通过EPR效应，有效地聚集在肿瘤部位，再通过光声成像技术有效地检测小鼠体内的肿瘤.

综上可知，基于近红外染料的纳米材料主要是通过纳米材料对近红外染料进行包封、修饰等处理后，使近红外染料能够稳定存在于水环境中，并使其具有靶向功能.

2 碳基纳米材料

由于其独特的光学特征和易制备等特点，碳基纳米材料已经在生物领域得到了人们的广泛关注.在拉曼测试、荧光成像、体内外光声成像等生物成像中，碳纳米材料已经被用作为光学试剂.碳纳米材料主要分两大类：石墨烯和单层碳纳米管，这些都可以用作为光声成像造影剂.

2.1 石墨烯及其衍生物

作为材料界的一颗新星，石墨烯展现出了极高的表面积以及很强的近红外吸收.近年来，它广泛地被用于传递药物和基因的纳米载体；它还被作为光热试剂用于光热治疗.除此之外，石墨烯及其衍生物以其独有光学性能，成为很好的光声成像造影剂.比如，Jiang和He以石墨为原料，制备石墨烯片层，该材料在可见光和近红外光区域展现出非波长依赖性吸收.他们首次显示出石墨烯纳米片层在近红外光激发下能产生强的光声成像信号.

2013年，中科院深圳先进技术研究院Sheng等[19]将胎牛血清白蛋白负载到还原氧化石墨烯（RGO）表面后，提高了RGO的稳定性、降低了生物毒性[19].实验结果表明，负载胎牛血清白蛋白的RGO能够有效为光声、超声2种成像模式提供对比增强效果；并且可被用作光热试剂用于光热治疗.

2014年，北京大学工学院Li等[20]将Fe3O4包载进入聚乳酸（PLA）纳米粒子后，然后将RGO包覆在PLA/Fe3O4复合纳米粒子中.该纳米粒子可用于核磁共振成像/光声双模成像以及光热治疗，并成功实现了成像引导的光热治疗.

2012年，苏州大学功能纳米与软物质研究院Yang等[21]通过水热法将磁性纳米粒子与功能化石墨烯纳米片层组成一种新型的复合纳米结构，该纳米复合结构能够作为多模态（核磁共振、光声）造影剂，并可用于成像引导的光热治疗.

2.2 单壁碳纳米管

类似于石墨烯，单壁碳纳米管也是近年来出现的具有独特光物理性质的新材料，主要表现为具有很强的近红外区吸收，这使得单壁碳纳米管很适合用于光声成像.

2008年，美国斯坦福大学化学系De La Zeda等[22]将靶向多肽分子RGD（cyclic Arg-Gly-Asp）共价连接到单壁碳纳米管的表面，并将其用于光声成像.实验结果表明，单壁碳纳米管接上靶向分子后，能够有效地靶向至靶点细胞，从而实现靶向诊断的效果，提高诊断的准确率.

3 无机纳米材料

无机材料分为金属材料和非金属材料，大多数非金属材料在近红外区没有吸收，所以无法应用于光声成像.而金属材料中以金、银、铜为代表的具有表面等离子体共振性质的贵金属被广泛应用于光声成像.以金为例，随着尺寸与形状的变化，其吸收峰位可以从可见光区到近红外区.因此，金被广泛应用于光声成像以及光热治疗等.与金类似，铜和银也被应用于光声成像.

2010年，美国圣路易斯华盛顿大学生物医学工程系Kim等[23]在空心金纳米块上共价连接了黑色素靶向多肽，使其形成具有靶向性能的纳米粒子[23].该纳米粒子可以靶向定位到黑素瘤上，且可以提供很强的光声对比成像效果.

2013年，厦门大学分子影像暨转化医学研究中心Lin等[24-25]将PCL-PEG共价连接至金纳米颗粒上，然后通过亲水-疏水作用，自组装成大小约为200 nm左右的囊泡.由于EPR效应的作用，该囊泡可以富集于肿瘤部位，可提供较好的成像对比效果.

2012年，德克萨斯大学安德森癌症中心Ku等[26]将CuS作为用于光声成像的新型造影剂[26].他们首先通过高温分解法制备直径约为11 nm的CuS纳米颗粒，而后他们通过吸收谱图发现CuS晶体在1 064 nm左右有很强的吸收，因此，CuS造影剂晶体可作为有效的光声成像造影剂.

4 共轭高分子纳米材料

近年来，高分子纳米材料主要作为纳米载体，用于药物传递研究.这些高分子纳米材料具有很好的生物相容性，能够通过靶向作用将药物有效地传递到肿瘤部位.近日，研究人员发现共轭高分子纳米材料具有独特的光学性质（例如近红外吸收），这使其能够用于光声成像的造影剂.

2014年，美国斯坦福大学药学院Pu等[27]制备出共轭高分子聚合物纳米粒子，该粒子具有近红外吸收特性，并进一步将其用作光声成像造影剂用于活体成像[27].经过对比发现，在近红外区半导体聚合物纳米粒子1号（SPN1）的吸收强度要大于同为高分子聚合物的纳米粒子SPN2，与此同时，SPN1产生的光声信号也要强于SPN2的光声信号.同时，他还发现，在相同质量下，共轭高分子聚合物纳米粒子产生的光声信号要强于单壁碳纳米管以及金纳米棒产生的.随后，他以SPN1纳米粒子作为载体，将近红外染料IR775S作为客体包载进入SPN1纳米粒子中，并将该纳米粒子用于活性氧（ROS）的检测中.最终，通过光声信号的变化达到了检测ROS的目的.

2014年，新加坡国立大学化学和生物分子工程系Liu等[28]报道了一种新型近红外吸收高分子聚合（PFTTQ），通过表面修饰DSPE-PEG2000使该纳米粒子具有很好的生物相容性.实验证明，该纳米粒子能够有效地用于光声成像.同年，北京大学工学院Zha等[29]也报道了用于活体光声成像的基于聚吡咯纳米粒的光声成像造影剂.

5 光声增强型复合纳米材料

目前，一部分研究人员从事新型光声成像造影剂的研究，另一部分研究人员将目光集中到了将现有材料通过不同方法和不同种类的纳米材料复合到一起，从而达到增强光声信号，降低造影剂用量的目的.

2012年，美国斯坦福大学化学系De La Zerda等[30]通过吸附技术，将近红外染料吸附在单壁碳纳米管上，并在碳纳米管表面修饰PEG以增强其生物相容性，最后在PEG一段修饰靶向多肽（RGD）.实验证明，该复合纳米材料可有效增强光声信号.在相同摩尔浓度下，复合纳米材料产生的光声信号是单壁碳纳米管的20倍左右.通过定量试验发现，在相同光声信号强度下，复合纳米材料的用量是单壁碳纳米管的1/300.

2012年，德国慕尼黑工业大学Lozano等[31]将包载近红外染料的纳米囊泡与金纳米棒复合后，发现该复合纳米结构能够有效的用于活体光声成像.

6 金属纳米材料

6.1 金纳米材料

金纳米材料，比如金囊泡、金纳米笼和金纳米粒子，在诊断医学方面吸引了大家的目光.金纳米材料依靠其在近红外光范围（700～900 nm）内具有强的、可调的散射和吸收，因此对于光声成像是一种很好的造影剂.同时，以金为基础的纳米材料可以吸收光能并且将光能通过朗道阻尼效果高效地转为热能，这些材料在光热治疗（PTT）方面已经引起了极大的兴趣.基于金纳米材料这些独特的特性，它们可以在近红外光激发下进一步用于控制亲水性药物的释放.当药物在目标方向的靶向位置释放时，金纳米材料可以通过光声成像技术得到监控.金纳米材料负载治疗药物的可能性，对于其在治疗方面的应用提供了一个很大的益处.

2013年，伦敦大学药学院，药物输送研究中心纳米医学实验室Huang等[24]合成了一种基于金纳米囊泡的新型诊断平台，该粒子可以用于光声成像和光热治疗.高聚物聚乙二醇-b-聚己内酯（PEG-b-PC）在终端嫁接二硫键，允许金纳米粒子致密堆积和特定过程中粒子的位置取向，引起相邻金纳米粒子间超强的耦合效应.通过耦合产生的强的近红外吸收使光声成像和光热治疗具有更高的效率.此外，多功能的金纳米粒子在水介质中具有很好的水溶性和稳定性，因此能促进它们的生物医学应用.运用同样的方法，通过负载光敏剂氯e6（Ce6）进入金囊泡，开发了一个多功能的诊断平台，该金纳米粒子可以有效用于肿瘤成像和治疗[25].制备由单层组装的金纳米粒子组成的金囊泡，该粒子在近红外区域有强的吸收.通过包封光敏剂Ce6，金纳米囊泡能够高效地用于近红外荧光、光热治疗、光声成像等等.

De La Zerda等[30]利用金纳米粒子/纳米棒作为光声成像造影剂，可以用于肿瘤、干细胞成像.比如，一个60 nm金核被一个薄的拉曼活性片层包围，该片层被一个30 nm的二氧化硅包覆.金核被进一步功能化.功能化的金核纳米粒子展现了独特的三维成像效果，可以精确地对活鼠的脑肿瘤进行成像.和传统的细胞成像方式比如PET成像、包括实时监控的核磁共振成像相比，该方法具有明显的优势.

6.2 铜纳米粒子

硫化铜纳米粒子用于光声成像已经被多次报道了.2012年，德克萨斯大学安德森癌症中心的Ku等[26]将硫化铜纳米粒子用于光声成像.0.5 mmol/L硫化铜纳米粒子（11±3）nm的消光系数谱图等同于水的消光系数谱图.1 000 nm左右的长波长吸收使硫化铜在组织内部能够被检测，该检测通过光声成像获得.此外，2014年，Pan等[32]将铜用于近红外光声成像造影剂，可以用来检测哨卫淋巴结（SLN）.一个独特的方法用来封装多个铜原子，用来作为有机体系的小分子复合物.假定纳米粒子的粒径大小为80～90 nm，这是其分布在整个淋巴系统的最佳动力半径.与血红蛋白（Hb）与氧合血红蛋白（HbO2）相比，在自然光下这些粒子的信号敏感度至少高于6倍以上.

6.3 其他金属纳米材料

除了金和铜，还有其他多种金属材料可以用做为光声成像造影剂.2013年，Liang等[33]的研究表明普鲁士蓝（PB）纳米粒子在近红外区域有强的吸收，可以用来作为优异的造影剂提高光声成像效果.PB纳米粒子在外形上比较统一，具有良好的胶体稳定性，并且可以通过一个简单的方法从低成本的化学药剂中制备得到.该粒子在713 nm处有强的吸收，这有利于光声成像.由PB纳米粒子产生的光声成像信号与浓度呈线性关系.PB纳米粒子的光声成像效率明显高于血液中红血蛋白的成像效率.由于在765 nm处有强的近红外吸收，因此PB纳米粒子可以提高光声成像信号，即使是在体外质量浓度低至60 mg/mL的鸡胸肌4.3 cm厚度以下，亦是如此.利用PB纳米粒子的光声成像技术，在静脉注射后，可以更清晰地看到大脑血管.小鼠静脉注射一次光声成像所需的PB纳米粒子剂量后，在心脏、肝脏、脾、肺和肾脏部位没有发现明显的细胞毒性.首次发现金属钯也可以用作为检测肿瘤的造影剂.金属钯纳米片在700～900 nm处有强的光吸收，展现出良好的光声成像效果.

2012年，Homan等[34]发现金属银也可以用于光声成像造影剂.研究发现，不同大小的银纳米片有不同的光学特性，因此选择几个在红外光区域具有不同吸光度的银纳米片，用于肿瘤细胞的光声成像.

7 结 语

近年来，光声成像在生物医药中的应用越来越广泛，它主要被应用于肿瘤微环境成像、药物释放跟踪以及血氧含量的检测等等[35-37].近红外吸收纳米材料以其特有的光学性能，能够用于光声成像；同时，这些纳米材料具有不同的物理、化学性质，使其可以作为不同功能化的光声成像剂，例如：有些近红外染料对pH敏感，基于这类近红外染料的纳米材料可被用于肿瘤微环境成像；金属纳米材料吸收近红外光之后会产热，而利用热敏感材料对其进行表面功能化之后，就能使该纳米材料可被用于药物释放跟踪成像；血红细胞以及氧化血红细胞作为血液中的主要成分，其浓度与血氧浓度息息相关，同时这两种物质又具有很强的近红外吸收，因此，光声成像还可用于血氧含量的检测；载有ROS敏感剂（IR775S）的半导体纳米粒子，可用于活体内ROS的检测.综上所述，近红外吸收的纳米材料以其独特的光学、化学以及物理性质可被广泛的应用于光声成像中，并在试验中取得了很好的效果.但是，用于光声成像的大多数近红外纳米材料还有着很多问题，例如：生物相容性不好、成像剂用量大等，所以对于光声成像纳米材料的研究还有很长的一段路要走，随着国内外对纳米材料研究的拓广与深入，人们对纳米材料的结构、性能了解越来越透彻，相信光声成像技术能够在生物医药领域得到更广泛的应用.

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Recent advaned in novel nanomaterials for photoacoustic imaging

PAN Jie，WANG Li-li，LIU Wei-jiao，ZHANG Ju-chen，WAN Dong
（School of Environment and Chemical Engineering，Tianjin Polytechnic University，Tianjin 300387，China）

Photoacoustic imaging is a new imaging technique developed in recent years.Signals for photoacoustic imaging are generated from imaging materials，where the laser-generated optical energy is transferred to ultrasonic energy under the effect of thermo elastic effect，and detected by an ultrasound transducer and converted to image.It is a new imaging technology combined the advantages of fluorescence imaging and ultrasound imaging technique.Herein，the nanomaterials including near-infrared dye-based nanomaterials，carbon-based nanomaterials，inorganic nanomaterials，conjugated polymer nanomaterials，signal enhanced nanocomposite and metallic nanomaterials as contrast agents for photoacoustic imaging applications are reviewed.

photoacoustic imaging；nanomaterial；near-infrared dye；contrast agents

TB383

A

1671-024X（2015）05-0012-06

10.3969/j.issn.1671-024x.2015.05.003

2014-11-21

国家自然科学基金资助项目（21506161，91127040）；天津市自然科学基金资助项目（11JCZDJC22300，12JCZDJC29500）

潘 杰（1975—），男，副教授，硕士生导师，主要研究方向为生物医学、纳米材料.E-mail：panjie@tjpu.edu.cn