羟基红花黄色素A药理作用研究进展

高海珣，杨秀芬

(广西中医药大学，广西 南宁 530001)



羟基红花黄色素A药理作用研究进展

通过查阅相关国内外文献，对羟基红花黄色素A的药理作用进行分析、总结、归纳，发现羟基红花黄色素具有活血化瘀、抗肿瘤等作用。

羟基红花黄色素A；活血化瘀；抗肿瘤；研究进展

红花(CarthamustinctoriusL.)属于菊科类植物干燥的管状花[1]，具有活血通经、化瘀止痛功效，是传统活血化瘀类中药。红花的主要药理成分为红花苷、红花黄色素等。红花黄色素临床上具有祛瘀止痛、降低胆固醇、降血压等功效，且易溶于水，属于查尔酮类化合物，临床应用广泛[2]。

1993年，Meselhy等[3]从红花中分离得到羟基红花黄色素A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)，该成分是红花黄色素活血化瘀功效的主要有效成分，同时也是药用红花的药理功效中最有效的水溶性成分。中国药典2010版中规定羟基红花黄色素A作为红花中最具代表性活性成分进行含量测定。羟基红花黄色素A是目前临床用药中为数不多的中药注射剂之一，其发展前景可观，国内外都非常重视。现对羟基红花黄色素A的最新药理作用研究进展进行综述。

1 羟基红花黄色素A对心肌细胞的影响

1.1 缓解心肌缺氧复氧

刘伊娜等[4]采用酶解法分离大鼠心肌细胞模型，经实验得出:羟基红花黄色素A能够明显对抗缺氧复氧所导致的线粒体膜电位去极化，并且能够提高缺氧复氧心肌细胞其存活率，使得CaCl2诱导的线粒体肿胀显著减弱。一氧化氮合酶(NOS)抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯明显减弱了HSYA对缺氧复氧心肌细胞、线粒体肿胀和对线粒体膜去极化的保护作用。羟基红花黄色素A预处理能够保护抗缺氧复氧的损伤,该机制可能与羟基红花黄色素A能够抑制线粒体的通透性转换孔开放有关。

1.2 抗心肌缺血的保护

羟基红花黄色素A能够通过改善血液流变学以及凝血功能从而发挥其抗心肌缺血的作用。董文彬等[5]采用大鼠心肌缺血及血瘀模型，得出羟基红花黄色素A能够使心肌缺血大鼠心肌梗死面积明显缩少，并且显著减少乳酸脱氢酶(LDH)以及血清肌酸激酶MB型(CK-MB)的产生。降低已经产生心肌缺血的大鼠血液黏稠度以及血小板聚集等现象的发生。与此同时，能够一定程度上延长凝血酶原时间(PT)以及活化一部分凝血时间(APTT)值。大鼠血瘀实验显示，羟基红花黄色素A能够明显改善血液黏稠度，抑制ADP引起的血小板聚集，同时能够延长PT以及APPT值。

羟基红花黄色素A能够降低心肌梗死的程度和范围，并且对心功能有所改善，使得心肌细胞的损伤减少，抑制炎症因子的释放，从而保护和改善心肌缺血。此外，羟基红花黄色素A保护心肌缺血的作用，也可能与增加Bcl-2/Bax蛋白表达的水平有关[6]。

1.3 对心肌缺血再灌注损伤的保护

羟基红花黄色素A对大鼠心肌缺血及再灌注损伤能够产生保护作用，该作用机制与心肌缺血预适应保护作用相似。羟基红花黄色素A能明显抑制血清中(CK-MB)肌酸激酶同工酶表达水平，并能够升高内源性活性物质CGRP、F1A(6-Keto-PGF1A)6-酮基-前列腺素F1α含量，该机制模拟了IPC对缺血再灌注心肌的保护作用[7]。

张建军等[8]通过建立大鼠缺血预适应模型和心肌缺血以及再灌注损伤模型，测定血清中Eg表达水平，得出羟基红花黄色素A在治疗组的心肌梗死面积相比较缺血再灌注损伤组有明显减小。

刘永刚等[9]通过采用大鼠冠状动脉左前降支结扎再灌注方法，建立心肌缺血再灌注模型，得出羟基红花黄色素A能够不同程度地度降低大鼠急性心肌梗死面积，使得心肌酶漏出减少，6-keto-PGF1a含量升高，并且能够使TXB2 的含量显著降低。另外心肌组织炎性因子中IL-6，IL-1β以及TNF-α水平和MPO活性均有所降低。羟基红花黄色素A对心肌I/R的损伤有保护作用， 该机制可能与羟基红花黄色素A抑制血小板炎症反应有关。

1.4 对缺氧心肌细胞的保护作用

羟基红花黄色素A能有效保护心肌细胞，避免心肌细胞缺氧损伤[10]。薛慧燕等[10]通过体外培养心肌细胞方法，制备出心肌细胞缺氧模型，测得心肌细胞内MDA含量及LDH活性都明显低于该缺氧损伤组，且细胞内的ATP酶活性与缺氧损伤组比较明显增高。最终得出，羟基红花黄色素A能够对缺氧心肌细胞进行有效保护。

1.5 对心脏的保护作用

羟基红花黄色素A保护心肌损伤通过抑制线粒体渗透性转换孔开放。He Y等[11]采用Sprague-Dawley老鼠血液灌注Langendorff装置,研究结果表明羟基红花黄色素A保护心肌损伤通过抑制线粒体渗透性转换孔开放。

2 对脑缺血的保护作用

2.1 对脑缺血所致大鼠脑线粒体损伤的保护作用

研究表明，羟基红花黄色素A具有明显的保护损伤缺血脑细胞线粒体作用，该作用可能是与氧自由基的清除、抑制过氧化脂质、钙离子拮抗相关。与此同时，羟基红花黄色素A能够使中风的大鼠脑细胞线粒体中MDA含量显著降低、SOD活性显著升高、从而抑制过多地摄入钙离子[12]。

2.2 改善脑缺血后的病理损害

羟基红花黄色素A对脑缺血后的病理性损害有明显改善作用，使神经细胞上调，使内皮细胞vEGF和胶质细胞的表达上调，并且能够延缓三种细胞数量的降低，因此对脑产生保护作用，vEGF细胞的表达上调为其具有脑保护作用形成的可能性机制之一[13]。

王英等[14]采用缺血再灌注方法对大鼠脑钠肽(BNP)水平影响进行研究，结果羟基红花黄色素A给药组BNP的表达水平明显升高，并随着剂量变化而变化。得出羟基红花黄色素A脑缺血再灌注后的保护作用可能与降低脑水肿调节的BNP表达有关。

2.3 对脑缺血再灌注损伤的保护作用

脑再灌注损伤与神经元的凋亡及神经的退行性疾病密切相关。潘建等[15]通过观察羟基红花黄色素A对MPP诱导的SH-SY5Y(人神经母细胞瘤)细胞凋亡的影响，得出羟基红花黄色素A可明显提高SH-SY5Y细胞的存活率，有效抑制MPP+诱导的细胞凋亡，抑制MPP+诱导细胞中ROS的增加，抑制细胞胞质中Cyt-C的释放。羟基红花黄色素A能够抑制细胞凋亡，该机制可能与抑制细胞线粒体凋亡途径有关。此外，羟基红花黄色素A抑制脑组织中IL-1β和IL-6的过度表达可能与脑缺血再灌注损伤的保护作用有关[16]。

姜华等[16]采用Longa法制备大鼠急性脑缺血再灌注损伤模型，结果羟基红花黄色素A能降低缺血再灌注后大鼠脑组织中IL-1B和IL-6的表达。羟基红花黄色素A能够通过抑制脑缺血-再灌注过程中炎症介质释放，从而降低脑损伤。

钱晓东等[17]采用肾上腺嗜铬细胞瘤细胞缺氧缺糖再灌注损伤模拟脑缺血再灌注损伤模型，得出羟基红花黄色素A能够抑制基质金属蛋白酶-9的诱导表达，并且对缺糖缺氧缺糖再灌注诱导的肾上腺嗜铬细胞瘤细胞损伤具有明显保护作用，羟基红花黄色素A脑缺血再灌注损伤及血脑屏障的损伤保护作用机制可能与抑制MMP-9的表达有关。

李芳君[18]采用栓线法制备大鼠脑缺血再灌注模型，得出:羟基红花黄色素A能够使缺血再灌注后的E选择素、 ICAM-1 表达、 MPO活性降低；羟基红花黄色素A能减轻缺血再灌注后的炎症反应；羟基红花黄色素A能够减少半影区 MMP-9蛋白表达水平，提高 claudin-5表达水平，从而降低半影区中血脑脊液屏障的损伤。

戚智锋等[19]采用大脑中动脉阻塞模型和western blotting检测方法，得出羟基红花黄色素A并不能显著地对缺血核心区 MMP-9与claudin-5蛋白表达水平改变。羟基红花黄色素A可能是通过参与对半影区MMP-9蛋白表达水平的降低，并且提高claudin-5的表达水平以减少半影区中血脑脊液屏障损伤。

羟基红花黄色素A对缺血损伤的脑组织蛋白硝基化具有抑制作用，也可能是脑损伤保护作用机制之一[20]。

2.4 对大鼠脑缺血损伤的神经保护作用

HSYA能够对脑缺血后受损神经产生保护作用。在中枢神经细胞中，星胶质细胞是数量最多的一类神经元细胞，在中枢神经系统代谢过程中发挥着重要作用[21-22]。戚智锋[23]采用大鼠中动脉缺血再灌注模型观察到羟基红花黄色素A使脑缺血后的半暗带区跟核心区的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的含量升高有关，细胞突起增大且增多，得出羟基红花黄色素A能够增强星胶质细胞活性。羟基红花黄色素A明显降低IL-1β信使核糖核酸和蛋白质含量，从而保护缺血性脑组织。

3 抗脑血栓形成

羟基红花黄色素A具有显著抑制AA诱导血小板聚集作用[24]，能够明显升高血管内皮细胞黏附细胞数量，增强内皮细胞的黏附作用以及细胞线粒体的活性[25]。羟基红花黄色素A能够使MKP-1蛋白的表达能力增强，p-ERK的蛋白活性降低，抑制细胞周期[26]，从而抑制血管平滑肌的增殖从而达到抗血栓形成的目的。

4 抗肿瘤作用

4.1 对抗人胃腺癌细胞株BGC-823

羟基红花黄色素A(HSYA)能够影响血管胃腺癌移植瘤细胞系bgc-823裸鼠及其潜在的对抗肿瘤血管生成的增长机制[27]。羟基红花黄色素A抑制bFGF,MMP-9表达，并且减少瘤组织血管基底膜的降解，抑制血管移行以减少血管生成，可能是其抑制肿瘤生长的机制之一[28]。

Xi SY等[29]通过bgc-823细胞建立移植瘤动物模型，得出在羟基红花黄色素A治疗后VEGF和bFGF移植肿瘤显著降低，肿瘤病理血管生成羟基红花黄色素A组也明显低于正常组。因此，羟基红花黄色素A在一定浓度内可抑制bgc-823移植肿瘤的生长,减少mRNA表达VEGF和bFGF，表明该机制可能是羟基红花黄色素A抑制肿瘤血管生成的机制之一。

4.2 抑制肺癌移植瘤生长

高亭通过将Lewis肺癌细胞进行培养，得出羟基红花黄色素A也能够抑制Lewis肺癌小鼠肿瘤的生长，并降低VEGF进行的表达，具有抑制肿瘤血管的生成等作用[30]。

4.3 抑制肝癌细胞作用

肝癌的增殖和转移都依赖于血管生成，这也与细胞增殖和凋亡相关的多个信号转导途径连接。Yang F等[31]研究羟基红花黄色素A对血管ERK/MAPK(PC-RAF，C-RAF，P-ERK1/2，ERK1/2)和NF-κB的表达，从而确定其分子机制(P65、IKB和p-IKB)在H22荷瘤小鼠信号通路。得出羟基红花黄色素A可大大抑制血管生成因子(血管内皮生长因子A、碱性成纤维细胞生长因子)，血管内皮生长因子受体1分泌抑制肿瘤的生长。在moleculcould块ERK1/2的磷酸化，然后抑制NF-κB的活化和其通过下调p65在细胞核中的表达，上调p65的水平在细胞质核易位，抑制IκB的磷酸化和IKB的细胞质降解-α。羟基红花黄色素A可以抑制细胞增殖相关基因(细胞周期蛋白D1，c-myc基因，C-FOS)的mRNA表达水平。最重要的是羟基红花黄色素A可以提高脾/胸腺指数。

5 其他药理作用

5.1 降低烫伤大鼠血管通透性和组织含水量，减轻组织水肿

邹立津等[32]通过制作大鼠烫伤模型，给药，用改良伊文思蓝渗出法及称取组织干湿重法测定各组大鼠创周和空肠组织血管通透性、组织含水量。通过烫伤大鼠血管通透性比较，得出结论：羟基红花黄色素A能降低烫伤大鼠血管通透性和组织含水量，减轻组织水肿。

5.2 调节脂肪代谢

王林杰等[33]通过MTT法观察经基红花黄色素A对小鼠3T3-Ll前脂肪细胞增殖的影响，得出羟基红花黄色素A在影响脂肪代谢的过程中与剂量有关。羟基红花黄色素A也可通过降低血脂以及增强抗氧化能力，从而达到治疗动脉粥样硬化的作用[34]。

5.3 抗氧化、抗衰老作用

羟基红花黄色素A能够剂量依赖性地对抗AP引发的神经元样细胞损伤，维持细胞及突触的正常形态，具有神经保护作用，能够预防阿尔兹海默病的发病。羟基红花黄色素A能够增强基础蛋白酶的活性，抑制胶原蛋白分解，显著改善由紫外线UV辐射引发的皮肤老化[36]。羟基红花黄色素A能够改善H2O2所导致的LO2细胞的氧化胁迫状态，保护细胞，使其免受氧化带来的损伤[35]。

5.4 对骨质和骨损伤的影响

羟基红花色素A能够防治激素性股骨头坏死的发生，改善坏死股骨头的血液运输，促进骨髓间充质干细胞的分化、转化以及增值[36]，并且能够对抗其激素诱导之下的BMSCs的成骨分化减少[37],抑制BMSCs成脂分化，促进其成骨分化[38]。

Zhou MX等[39]研究得出羟基红花黄色素A能够防止股骨头激素性股骨头缺血性坏死，通过抑制初级骨髓来源的间充质基质细胞成脂分化诱导的类固醇；对羟基红花黄色素A对3T3-L1细胞及其可能机制的分化影响进行了研究，发现羟基红花黄色素A能够抑制3T3-L1前脂肪细胞和细胞活力的增殖。实验结果表明羟基红花黄色素A能够抑制3T3-L1前脂肪细胞增殖和脂肪形成。

5.5 对酒精性肝损伤

He Y等[40]通过Sprague-Dawley大鼠用于建立酒精引起的肝损伤模型进行组织学研究表明，羟基红花黄色素A能够大幅减少宏观和微观囊泡脂肪的数量，抑制肝纤维化和收缩气球样病变区，改善诱导长期饮用肝损害的严重程度，并最终改善肝脏架构。所有实验数据表明，羟基红花黄色素A可以有效地保护大鼠长期酒精损伤，其与抑制TGF-β1的表达增强抗氧化能力有关。

5.6 对阿尔兹海默病的作用

Zhang ZH等[41]通过将 Aβ1-42注射到小鼠双侧海马诱导的AD模型体内，得出羟基红花黄色素A能够改善Aβ1-42诱导的AD小鼠记忆障碍，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的Aβ1-42诱导的活化和降低促炎介质的表达。羟基红花黄色素A上调JAK2/STAT3通路并且抑制NF-κB信号传导途径的激活，抑制炎症反应，可能涉及到JAK2/STAT3/NF-κB途径保护Aβ1-42诱导的AD模型。

6 羟基红花黄色素A的研究前景

羟基红花黄色素A是为数不多的重要中药注射剂之一，其活血化瘀作用显著，药理作用广泛，部分作用呈双向调节。目前是新兴药物，前景可观，并且得到了国内外医学界的广泛认可和重视，所以，研究其药理毒性和副作用刻不容缓，研究其潜在药理作用可以更好地为人类健康提供帮助。

深入研究活血化瘀药及其有效成分对药物代谢酶系统的影响规律，有助于阐明活血化瘀药及其有效成分药理作用的分子机理、药物相互作用机理，为临床安全、合理地使用中药提供理论基础。

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(责任编辑：宋勇刚)

2015-04-24

国家自然科学基金(81060353)

高海珣(1990-)，女 广西中医药大学硕士研究生,研究方向为心血管药理学。

杨秀芬(1969-)，男，广西中医药大学教授，研究方向为心血管药理学。

高海珣，杨秀芬*

(广西中医药大学，广西 南宁 530001)

R285

A

1673-2197(2015)19-0041-04

10.11954/ytctyy.201519017