多囊卵巢综合征病因与病机及诊断研究进展

何　帆，毛静瑞(综述)，蔡在龙(审校)

(第二军医大学 a.学员旅学员5队，b.生物化学与分子生物学教研室，上海 200433)



多囊卵巢综合征病因与病机及诊断研究进展

何帆a△，毛静瑞a△(综述)，蔡在龙b※(审校)

(第二军医大学 a.学员旅学员5队，b.生物化学与分子生物学教研室，上海 200433)

摘要：多囊卵巢综合征(PCOS)是生育期女性最常见的内分泌失调疾病，育龄妇女中发病率为5%～10%，现今其发病率有所上升。PCOS的病因众多，普遍认为PCOS是由多个微效基因与环境因素相互作用而引起的一种多基因遗传性疾病；此外，肥胖、高胰岛素血症者患PCOS的概率也会增加，而精神心理因素对PCOS的发病也有一定的影响。其发病机制复杂，最重要的是与雄激素分泌过量、胰岛素抵抗密切相关。

关键词：多囊卵巢综合征；基因；胰岛素；肥胖

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是妇科临床常见的内分泌疾病，发病率可达5%～10%(国外报道发病率约6.6%)[1]。PCOS患者典型的内分泌变化特点是贯穿其青春期至育龄期的高雄激素血症[2]。过量的雄激素一方面会抑制卵泡的选择性生长，另一方面会促进卵母细胞降解和颗粒细胞固缩，这两方面因素最终导致卵泡闭锁及无排卵；临床表现为月经紊乱、生育障碍；由于高雄激素的原因，可有多毛、痤疮及不同程度的肥胖[3]。现就PCOS的病因、病机及诊断研究进展予以综述。

1病因

1.1遗传学因素由于PCOS的发生具有家族高度聚集性，因此，遗传因素是其病因学上一个主要因素。近年来很多学者指出，多数PCOS与基因异常有关，具有常染色体共显性遗传的部分特征；通过对PCOS发病有关的候选基因的连锁分析，有学者提出37个与其相关的基因[4]，如PCOS的一个易患位点存在于胰岛素基因的可变数串联重复顺序中，胰岛素受体基因尤其是酪氨酸激酶片段基因的多态性可影响受体的自主磷酸化功能，从而导致胰岛素抵抗[5]；还有与雌激素、孕激素、雄激素合成有关的CYP11A、CYP17、CYP21基因，雄激素受体基因，与垂体分泌的促性腺激素有关的促黄体生成素受体基因、卵泡抑素基因等；少数PCOS有染色体异常，此发病因素很难避免，唯有早发现、早治疗[6]。

1.2肥胖、高胰岛素血症部分PCOS患者，尤其是肥胖患者可表现为高胰岛素血症和耐胰岛素，提示高胰岛素血症是PCOS病因之一；肥胖患者脂肪的过量储存导致脂肪降解加强，其产物非酯化脂肪酸增多；过多的非酯化脂肪酸一方面可影响肝脏糖代谢过程并抑制肝脏对胰岛素的灭活，另一方面可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，从而使血液中胰岛素水平增高[7]。根据对患者及其父母的表型分析得出，青少年PCOS与其父亲代谢综合征相关程度高，这种代谢综合征以胰岛素抵抗和肥胖为主要遗传特性[8]。

1.3环境因素环境因素不仅会改变PCOS表型的表达，还可决定PCOS的严重程度。高热量高糖饮食可通过导致肥胖或增加循环游离脂肪酸来影响血中胰岛素浓度，从而影响PCOS的发生[9]。环境中的一些物质(如壬基酚溶剂、被动吸烟、油漆中的甲醛、一次性塑料水杯等外源性物质)通过直接或间接的方式进入人体，影响人体激素代谢，如塑料制品中的双酚A可打破人体雌激素和雄激素的平衡，提示其为PCOS发病的高危因素[10]。环境雄激素也是典型的内分泌干扰物(如畜禽粪尿、造纸厂的污水等)，其通过间接途径进入人体，导致女性PCOS发病率增加，同时子代青春期患有PCOS的风险也会增加[11]。

1.4精神、心理因素调查发现，PCOS患者中以脑力劳动者较多(如中学生、技术人员)，其机体长期处于应激状态，交感神经兴奋性增强、儿茶酚胺分泌增多使机体内分泌功能紊乱；下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素分泌增多，从而降低免疫功能[12]。这些因素都可加速PCOS的发生。Komarowska等[13]通过对PCOS的心理因素分析发现，青春期青少年学习任务重、易焦虑、运动锻炼量减少、节食减肥、作息不规律等也是PCOS的病因之一，并可造成远期并发症。

2发病机制

2.1下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱PCOS患者垂体对促性腺激素释放激素的敏感性增加，分泌过量的促黄体生成素，导致卵巢间质细胞及卵泡膜细胞分泌过多的雄激素[14]。因为青春期早期雄激素占主导地位，晚期则雌激素占优势，所以PCOS可能是从不正常的青春期发育而来的[15]。肾上腺功能亢进或因促黄体生成素对卵巢的过度刺激和(或)胰岛素的营养刺激而出现持续高雄激素血症[16]。高雄激素水平可抑制卵泡发育成熟，引起发育中的卵泡闭锁，使卵巢内多个小卵泡持续分泌较低水平的雌二醇[17]。PCOS患者过多的雄激素主要是雄烯二酮和睾酮，雄烯二酮在外周脂肪组织转化为雌酮，因而雌酮大于雌二酮，外周循环中这种失调的雌激素水平作用于下丘脑和腺垂体，主要使垂体分泌过量的促黄体生成素；雌激素对卵泡刺激素的负反馈作用使卵泡刺激素的量明显降低，升高的促黄体生成素又刺激卵巢产生雄激素，进一步升高雄激素水平，从而形成“恶性循环” ；卵泡刺激素量的明显缺乏以及异常的雄激素环境，使卵泡发育到一定程度即停滞，导致PCOS的形成[18]。

2.2胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗是指机体外周组织对胰岛素的敏感性降低，使胰岛素生物作用减弱；通常指对葡萄糖代谢效应下降，即在生理水平胰岛素情况下，器官、组织和细胞吸收、利用葡萄糖的效能下降，从而导致葡萄糖得不到充分利用，进而血糖升高，进一步刺激胰岛B细胞，使胰岛素分泌代偿性增加，从而形成高胰岛素血症[19]。大多数观点认为，胰岛素抵抗是由于胰岛素受体后信号转导异常引起的[20]。胰岛素受体底物是一种胰岛素受体后信号转导的重要中间物质，其表达异常必然引起胰岛素对细胞代谢的调节作用减弱，导致胰岛素抵抗；PCOS患者中胰岛素抵抗和高胰岛素血症发生率为30%～70%[21]。大多数研究发现，胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致PCOS的机制是PCOS患者外周组织对胰岛素抵抗，产生高胰岛素血症，但卵巢仍对胰岛素敏感[9]。高胰岛素血症通过以下机制引起高雄激素血症：①高胰岛素直接刺激PCOS患者卵巢间质细胞生成过多的雄激素；②高胰岛素抑制肝脏性激素结合蛋白的合成，增高游离雄激素的浓度[22]；③高胰岛素使垂体促黄体生成素分泌脉冲幅度增大，促黄体生成素刺激卵泡内膜细胞增生，分泌过多雄激素；④高胰岛素增强PCOS患者细胞色素P430c17a酶的活性，使细胞合成雄激素的能力增加[15]。但是，胰岛素抵抗和高胰岛素血症同样都存在于PCOS患者和非胰岛素依赖型糖尿病患者中，并且两者的胰岛素灵敏度均下降35%～40%[23]。而卵巢功能障碍仅存在于PCOS患者而不常见于非胰岛素依赖型糖尿病患者，因此胰岛素抵抗致PCOS的机制仍未完全明了。

2.3肥胖PCOS患者伴有肥胖(体质指数≥25 kg/m2)的发生率是50%以上,并且大多数是中心性肥胖,多在青春期出现；研究证实，排卵障碍的发生随体质指数的增加而增加；肥胖和PCOS互为因果，青春期的肥胖可引起月经不调和排卵稀发，从而促进PCOS的发生，而PCOS患者伴肥胖可导致更为严重的高雄激素血症、胰岛素抵抗和其他内分泌的紊乱[24]。

2.4环境因素生活方式深刻影响PCOS患者的表型表达[15]。轻度PCOS患者会出现体质量增加、代谢恶化及生殖异常等，最严重的PCOS患者则表现为女性月经不规则和高雄激素血症[25]。相比其他国家，美国有很多妇女有更严重的代谢紊乱，部分是因为其体质量较重并且饮食中的反式饱和脂肪含量较多[26]。患有PCOS的妇女通过减肥，体内循环雄激素和胰岛素水平会有所降低，同时也可改善多毛症、月经和排卵功能障碍以及血脂异常等症状。久坐不动的生活方式也会导致代谢紊乱，而中等强度运动可改善胰岛素抵抗、减少身体脂肪组织[15]。环境内分泌干扰物也可能会扰乱卵巢和代谢功能，从而导致PCOS[27]。双酚基丙烷是一种广泛使用的雌激素工业增塑剂，是一类内分泌干扰物；啮齿类动物的研究表明，大多数个体中，双酚基丙烷可提高卵巢雄激素的生产；而双酚基丙烷积累在PCOS患者可减少肝清除来自女性过多的雄激素，并且可导致产生胰岛素抵抗的事实也引起了人们的担忧，双酚基丙烷积累的易患女性可能遭受PCOS的风险会增加[28]。

3诊断

3.1临床表现PCOS的临床表现：①月经失调、排卵障碍及不孕不育；②女性体毛增多、增粗、增长；③脸上或身体其他部位生痘、痤疮；④不同程度的肥胖[体质指数=体质量(kg)/身高(m2)]，即女性体质指数≥25 kg/m2；或者成年女性标准体质量(kg)=身高(cm)-105，超过20%以上[29]。不同的人群由于个人体质的差异，可能出现不同的表现。若有以上症状的几种表现，要引起高度重视，及时前往医院就诊。

3.2实验室检查促黄体生成素与卵泡刺激素水平：促黄体生成素/卵泡刺激素为2～3，促黄体生成素>101 U/L[30]；雄激素水平：总睾酮>3.5×10-9mol/L，游离睾酮>5.5×10-12kg/L[31]； 雌酮与雌二醇比值>1[30]；血糖与胰岛素水平：空腹血糖/空腹胰岛素<3[31]。

3.3影像学检查影像学检查中首选超声检查，超声检查显示双侧或者是单侧卵巢体积明显增大，内见多个大小不等圆形、椭圆形无回声区，而间质部的回声增强[32]。

4小结

PCOS是一种以高雄激素血症、少排卵和多囊卵巢形态为特征的具有多源性病因和症状多样性的神经内分泌、代谢性疾病，对女性健康构成威胁[33]。其病因是多方面的，既有遗传因素，也与高胰岛素血症、环境、精神、心理有关。此外，PCOS的发病机制也非常复杂，与下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、肥胖和环境因素均密切相关。在PCOS领域中，还存在很多未知，需要进一步研究探索。

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Advances in Etiology,Pathogenesis and Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome

HEFana,MAOJing-ruia,CAIZai-longb.

(a.FifthTeamofUndergraduateStudent,b.DepartmentofBiochemistryandMolecularBiology,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)

Abstract:Polycystic ovary syndrome(PCOS) is one of the most common endocrine disorders affecting women of reproductive age with an incidence of 5%-10% of them,which has been rising.PCOS has a diverse range of causes.It is widely believed that PCOS is a polygenic hereditary disease caused by the interaction of multiple minor genes and environment factors;besides,obesity and hyperinsulinemia may increase the risk of PCOS,while psychological factors have a certain influence on PCOS as well.The pathogenesis of PCOS is complicated and closely related to excessive androgen secretion and insulin resistance in particular.

Key words:Polycystic ovary syndrome; Gene; Insulin; Obesity

收稿日期：2014-06-03修回日期：2014-09-18编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.031

中图分类号：R246.3； R442.8

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)08-1425-03