塞来昔布对膝骨关节炎患者血清IL-1及TNF－α水平的影响

肖 超，陈 臣，陈荣富，郝 勇

（1.重庆市长寿区人民医院骨二科 401220；2.第三军医大学新桥医院骨科四病区，重庆400037）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老年人常见骨关节疾病，不仅引起患者疼痛、关节僵硬，严重者还可致残。KOA的发病机制目前尚不清楚，最近研究表明细胞因子参与了关节软骨的损伤和修复，在KOA的发生、发展过程中起着重要作用［1－2］。白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子－α（TNF-α）是重要的炎症调控因子，对软骨细胞的退变及坏死起着重要的调控作用，与KOA的形成关系密切［3－4］。塞来昔布能够选择性抑制环氧化酶-2（COX-2）的活性，从而抑制炎性前列腺素的活化，具有抗炎和止痛效果，目前是治疗KOA的安全有效药物之一，并且在一定程度上改善KOA的病程［5－6］。目前，塞来昔布对KOA患者血清IL-1及TNF-α的作用尚缺乏相关报道，为此，本研究观察了塞来昔布治疗KOA患者前后血清IL-1及TNF-α水平的变化，为进一步认识塞来昔布对KOA的作用机制及合理应用提供参考。

表1 KOA患者治疗前后 VAS、IL-6、TNF-α水平变化（±s）

表1 KOA患者治疗前后 VAS、IL-6、TNF-α水平变化（±s）

指标 治疗前 治疗后3d 治疗后1周 治疗后2周 治疗后4周4±1.16 IL-1（pg／mL） 16.8±3.62 12.3±2.38 8.12±3.64 6.12±1.16 5.89±1.08 TNF-α（pg／mL） 38.6±8.92 31.5±6.16 22.6±2.48 18.2±2.26 16.VAS（分） 6.28±2.12 4.12±1.62 3.68±1.88 2.08±1.12 2.0 4±2.28

1 资料与方法

1.1 一般资料 从2010年1月至2013年10月长寿区人民医院诊断的KOA患者中选择研究对象。纳入标准：（1）KOA诊断符合2007年我国骨关节炎诊治指南中KOA诊断标准［7］；（2）有反复膝关节疼痛症状；（3）接受同厂家塞来昔布200mg口服，每天1次；（3）塞来昔布治疗前1个月内无糖皮质激素应用史，治疗期间未行膝关节手术；（4）治疗及随访依从性好，病例资料完整；（5）获得知情同意并自愿接受试验者。排除标准：（1）伴有活动性胃肠道、肝脏、肾脏及心脑血管疾病者；（2）恶性肿瘤患者；（3）试验前1个月内有消化性溃疡或消化道出血病史者；（4）诊断有风湿性关节炎、痛风、膝关节创伤、自身免疫性疾病者；（5）对塞来昔布或其他非甾体类消炎药过敏者。共有128例患者入选，其中男86例，女42例，年龄58～84岁，平均（68.8±14.2）岁。本研究通过医学伦理学委员会审核，所有研究对象均签署知情告知书。

1.2 试验方案 所有患者治疗前进行疼痛程度评估及血清IL-1、TNF-α检测。给予塞来昔布（大连辉瑞制药有限公司，国药准字J20080059）200mg口服，每天1次，服用时间在4周以上。分别于服用后3d，1、2、4周检测患者血清IL-1、TNF-α水平并进行疼痛评估。

1.3 检测方法 血清IL-1、TNF-α的检测采用清晨空腹静脉血5mL，离心后取血清检测。采用ELISA定量分析，试剂盒来自美国Omega公司，参照试剂盒说明书进行。疼痛程度评估采用视觉模拟评分法（visual analogue score，VAS），0～10分。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

经塞来昔布治疗后3d，KOA患者VAS较治疗前显著下降（P＜0.01），之后随治疗时间延长，VAS呈逐渐下降趋势，治疗后2周维持较稳定水平；血清IL-1及TNF-α水平在治疗3d后亦显著降低（P＜0.01），并且随VAS的下降亦呈逐渐下降趋势，在治疗后2周后保持较稳定水平，见表1。

3 讨 论

许多细胞因子参与和调控KOA的发生及发展［8］。IL-1及TNF-α是重要的炎症调控因子，在KOA的发病过程中起着重要作用，参与KOA患者滑膜炎性病变，促进关节软骨基质的降解，干扰软骨细胞的功能。塞来昔布可选择性抑制COX-2的活性，而保留COX-1的活性。而COX-2能够促进前列腺素的分泌，是参与KOA病理生理过程的重要分子。目前塞来昔布成为治疗KOA安全有效的药物之一。本研究发现，塞来昔布治疗KOA起效快，服用3d后疼痛症状显著缓解，并且疗效持久，本组资料在服用塞来昔布后，VAS逐渐下降。

另外，本研究发现随着VAS的下降，KOA患者血清IL-1及TNF-α亦逐渐下降。这表明塞来昔布在缓解KOA患者疼痛的同时，抑制患者血清IL-1及TNF-α水平，并且VAS与IL-1及TNF-α水平相关。有研究表明KOA患者血清IL-1及TNF-α水平增高，并且能够反映患者的病情严重程度［9－10］，非甾体类抗炎药能够抑制IL-1及TNF-α的表达［11］。塞来昔布抑制IL-1及TNF-α的机制目前仍不明确，作者认为，主要机制可能在于塞来昔布选择性抑制COX-2的活性，而COX-2、IL-1及TNF-α之间可相互作用，促进炎症的发生［12］。塞来昔布抑制IL-1及TNF-α的促炎作用，从而抑制KOA患者的炎性反应，缓解患者的疼痛程度。

本研究表明塞来昔布抑制IL-1及TNF-α的促炎作用，从而抑制KOA患者的炎性反应，缓解患者的疼痛程度。当然，塞来昔布同其他环氧化酶抑制剂一样在治疗KOA中仍存在消化道、心血管及肾脏等不良反应，远期疗效仍存在争议，其应用剂量及疗程仍个体化，作用机制仍需进一步深入研究。

［1］ Hampel U，Sesselmann S，Iserovich P，et al.Chemokine and cytokine levels in osteoarthritis and rheumatoid arthritis synovial fluid［J］.J Immunol Methods，2013，396（1／2）：134-139.

［2］ Bowles RD，Mata BA，Bell RD，et al.In vivo luminescence imaging of NF-kappaB activity and serum cytokine levels predict pain sensitivities in a rodent model of osteoarthritis［J］.Arthritis Rheumatol，2014，66（3）：637-646.

［3］ Qin J，Shang L，Ping AS，et al.TNF／TNFR signal transduction pathway-mediated anti-apoptosis and anti-inflammatory effects of sodium ferulate on IL-1beta-induced rat osteoarthritis chondrocytes in vitro［J］.Arthritis Res T-her，2012，14（6）：R242.

［4］ Ying X，Chen X，Cheng S，et al.Piperine inhibits IL-beta induced expression of inflammatory mediators in human osteoarthritis chondrocyte［J］.Int Immunopharmacol，2013，17（2）：293-299.

［5］ Conaghan PG，Dickson J，Bolten W，et al.A multicentre，randomized，placebo-and active-controlled trial comparing the efficacy and safety of topical ketoprofen in Transfersome gel（IDEA-033）with ketoprofen-free vehicle（TDT 064）and oral celecoxib for knee pain associated with osteoarthritis［J］.Rheumatology （Oxford），2013，52（7）：1303-1312.

［6］ Park YG，Ha CW，Han CD，et al.A prospective，randomized，double-blind，multicenter comparative study on the safety and efficacy of Celecoxib and GCSB-5，dried extracts of six herbs，for the treatment of osteoarthritis of knee joint［J］.J Ethnopharmacol，2013，149（3）：816-824.

［7］ 中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南（2007年版）［J］.中国临床医生，2008，36（1）：28-30.

［8］ 谢辉晋，杜远立.骨关节炎相关细胞因子作用机制研究进展［J］.重庆医学，2011，40（4）：395-398.

［9］ Wu X，Kondragunta V，Kornman KS，et al.IL-1receptor antagonist gene as a predictive biomarker of progression of knee osteoarthritis in a population cohort［J］.Osteoarthritis，2013，21（7）：930-938.

［10］Dias CN，Vasilceac FA，Durigan JL，et al.Analysis of local and systemic TNF-alpha and IL1-alpha expression in the acute phase of knee osteoarthritis of rats［J］.Cyto-kine，2014，66（2）：164-165.

［11］欧云生，安洪，谭超，等.3种非甾体抗炎药对大鼠骨关节炎关节软骨细胞IL-1β、TNF-α、IL-1α表达的影响［J］.重庆医科大学学报，2013，38（3）：260-264.

［12］Araujo AA，Souza TO，Moura LM，et al.Effect of telmisartan on levels of IL-1，TNF-alpha，down-regulated COX-2，MMP-2，MMP-9and RANKL／RANK in an experimental periodontitis model［J］.J Clin Periodontol，2013，40（12）：1104-1111.