创伤性凝血病与大量输血的研究进展

袁玉荣(综述)，潘修银(审校)

(宜昌市中心血站，湖北 宜昌 443005)



创伤性凝血病与大量输血的研究进展

袁玉荣※(综述)，潘修银(审校)

(宜昌市中心血站，湖北 宜昌 443005)

摘要：创伤性凝血病(TIC)是一个复杂的病理生理过程，是多因素共同作用的结果，其发病率较高，大量输血后，如处理不当，会加重凝血病，凝血功能障碍是大量输血患者死亡的重要原因。早期识别TIC，适时合理启动大量输血方案，合理使用红细胞悬液、新鲜冰冻血浆、血小板和冷沉淀等可有效纠正TIC，提高输血效果，改善严重创伤患者的生存率。

关键词：创伤性凝血病；大量输血方案；成分输血

据世界卫生组织统计，全球每年死亡病例中有1/10死于创伤，血管损伤和凝血病导致出血不可控制成为主要的死亡原因[1]。创伤性凝血病(trauma-induced coagulopathy，TIC)在严重创伤和大出血患者的病程早期就已经发生而且颇为常见，随着病程的进展会出现严重的病理生理紊乱而危及生命。对TIC早期的识别与诊断，启动严重创伤患者的大量输血方案(massive transfusion protocol，MTP)是抢救患者生命的关键[2]。现对TIC与大量输血的研究进展进行综述。

1TIC的定义、病理生理和诊断

1.1TIC的定义TIC是由于严重创伤或大手术等导致组织损伤，引起机体出现以凝血功能障碍为主要表现的临床综合征，是一种多元性的凝血障碍疾病[3]。研究表明，1/4～1/3的创伤患者入院时即存在TIC，有TIC的患者病死率较未患TIC的患者高4～6倍[4]。

1.2TIC的病理生理TIC是一个复杂的病理生理过程，是多因素共同作用的结果。目前公认的组织损伤、休克、血液稀释、酸中毒、低体温、低钙血症、炎症反应等为TIC的关键因素。组织损伤是TIC的启动因素，休克促进TIC的发展，损伤引发全身炎症反应综合征诱导血管内皮损伤导致凝血因子的丢失与消耗，同时纤溶激活和容量复苏对凝血因子稀释、低体温、低钙血症、酸中毒等导致凝血因子活性下降引起稀释性、酸中毒性、低温性、消耗性等凝血病[5-6]。

1.3TIC的监测与诊断在严重创伤患者早期即存在TIC，但早期缺乏特异性症状和体征，对严重创伤、休克、大出血即预期会大量输液及输血的患者早期诊断尤为重要。临床上一般根据病史、创面出血情况及创面、浆膜表面、皮肤切缘、血管穿刺处等部位的广泛渗血来判断。实验室检查监测血常规、血小板计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血浆纤维蛋白原、血浆凝血酶时间、D-二聚体、纤维蛋白降解产物等[7]。根据病史和临床表现加上实验室检查中任一条部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间为正常值的1.5倍， 血浆纤维蛋白原<1 g/L即可诊断TIC。有条件的可使用血栓弹力图，血栓弹力图可全面反映患者的凝血和纤溶状况，对TIC的识别较常规检查更为敏感，同时对指导血液制品的使用、止血和抗纤溶药物使用有重要意义[8]。

2TIC和大量输血

凝血功能障碍是大量输血患者死亡的重要原因。前面提到约有1/3的患者在入院前就已经存在TIC,大量输血后病理生理因素、稀释性因素、消耗性因素、组织损伤性因素等相互作用、相互影响，从而进一步影响创伤患者的凝血功能，使凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、凝血酶时间延长,血浆纤维蛋白原降低，使TIC进一步加重。随着对TIC认识的提高，对创伤患者的诊疗过程中大量输血的观念发生了重大变化，各国治疗中心开展了大量重症创伤患者的回顾性和前瞻性研究，在循证医学思想的指导下制订了严重创伤患者的MTP，MTP的实施减少了红细胞的用量，降低了复苏的病死率[9-10]。

2.1大量输血的定义大量输血一般认为是：①在24 h内输注红细胞≥10 U红细胞(1 U为450～500 mL血液制备)，即相当于1倍血容量；②1 h内>4 U的红细胞且需要继续输血；③3 h内输入本人血容量一半的血量[11]。2012年全国大量输血现状调研协作组杨江存等[12]把大量输血定义为24 h输注红细胞悬液(suspension of red blood cells，RBCs)≥18 U(成人)；或者24 h内每千克体质量输注RBCs≥0.3 U。大量输血导致机体易出现凝血功能障碍、低体温、酸中毒，如不及时纠正可导致恶性循环，故三者称“致命三角”[13]。

2.2MTP及其应用MTP主要由3个部分组成，包括控制出血的早期输血、应对继续出血和TIC的进一步输血和实验室支持。早在2005年大量输血的国际研讨会上便提出重症创伤患者复苏早期使用新鲜冰冻血浆(fresh rorzen plasma,FFP)和血小板纠正凝血异常与使用红细胞恢复供氧同样重要，Stansbury等[14]首次提出使用红细胞同时应按1∶1∶1的比例使用血小板和FFP。早期使用FFP和血小板来预防和纠正TIC,可减少红细胞的用量，提高抢救的成功率。一旦大量输血指征成立，应该立即启动MTP。MTP是指导大出血和TIC治疗的标准流程，包括红细胞、FFP、血小板和冷沉淀的使用时机和剂量等。MTP要求在输注20 U以上红细胞后，尽量使已输注的红细胞、FFP、血小板比例达到1∶1∶1。多发性创伤出凝血管理2013欧洲指南中建议合适的血浆与红细胞比例为1∶2[15]。

2.2.1RBCs的使用对严重创伤的大出血因失血量过多会引发出血性休克，在没有彻底控制出血之前就应大量输注红细胞并补充大量胶体液和晶体液，以维持基本血压和血流动力学。通常血红蛋白(hemoglobin,Hb)>100 g/L时很少输入红细胞，但当Hb<70 g/L时几乎常用，Hb为70～100 g/L是否用红细胞应根据患者的危险程度及并发症决定。Sekhon等[16]认为对重度脑外伤的患者而言，Hb<90 g/L会增加病死率，因此输注红细胞尽量维持Hb>100 g/L。

2.2.2FFP的使用FFP是采集全血后6～8 h经离心分出的血浆，它有效地保存了新鲜血浆的各种成分，特别是含有全部凝血因子，包括不稳定的凝血因子Ⅷ和Ⅴ。它不仅可迅速改善凝血功能，还可起到扩容、改善微循环的作用。因此，凝血酶原时间或部分凝血活酶时间大于正常值的1.5倍时，并伴病理出血症状，应输入FFP纠正凝血紊乱。Murad 等[10]认为大量输血时，适当的血浆和红细胞的比例(FFP∶RBCs=1∶1～2)可降低病死率。一般认为，输注RBCs 4～10 U，加输注FFP，且FFP∶RBCs为1∶1；输注RBCs 10 U后，FFP∶RBCs为1∶1.5，24 h内，输注血浆总量∶红细胞总量为1∶1～1∶2[17]。

2.2.3血小板的使用血小板的主要功能是参与止血、血小板血栓的形成和血栓的回缩。血小板输注常用于纠正血小板数量减少和功能异常所造成的严重创伤或有出血倾向的疾病。大量输血时，血小板计数由于脾、肝、骨髓的提早释放，抵消了血液稀释的影响,因而从出血量来简单估计血液中血小板数量的变化是很不可信的[18]。①急性失血患者如果血小板计数<50×109/L,需输注血小板；②严重创伤和中枢神经系统损伤的患者，应该维持血小板计数在100×109/L以上；③如果已知血小板功能障碍和微血管渗血,尽管血小板计数看是充足,但仍需输注血小板[19]。成人输用1个治疗量机采血小板,可提高(7.5～10)×109/L血小板。应在输血后再次测定血小板数量,以综合评价血小板输注是否合理和有效。

2.2.4冷沉淀的使用冷沉淀含有丰富的FⅧ、FXⅢ血管性血友病因子、纤维蛋白原等，冷沉淀1 U/10 kg可提高血浆纤维蛋白原约0.5 g/L，可预防大量输血后的出血倾向。研究表明，凝血因子活性至少应该维持正常值的20%～30%，低于20%则容易发生出血[20]。冷沉淀输注指征:①大血管出血，纤维蛋白原为0.8～1 g/L者；②大量输血发生大量微血管出血的患者，每单位冷沉淀含150～250 mg纤维蛋白原。

2.2.5大量输血时止血药物的使用FⅦa作用于局部受损组织和血管，以组织因子和凝血酶的形式激活血小板，活化的血小板形成一个FⅦa黏附的部位，促进凝血酶形成，最终使纤维蛋白原转换成纤维蛋白促进止血[21]。对伴有酸中毒、低体温、难治性出血等预后很差的患者，在凝血功能尚未完全损害，而且保证足够数量的血小板和纤维蛋白原水平时，尽早应用FⅦa能达到满意效果。氨基己酸和止血环酸能抑制纤溶酶，达到抗纤溶的效果。血凝酶可促进凝血酶原转变为有活性的凝血酶，迅速达到止血效果。

2.2.6钙离子的使用大量出血患者随血液的丢失可丢失大量钙，而且大量输血的同时可消耗大量的钙。研究显示，及时补充钙离子可明显改善大出血患者的预后[22]。

3问题与展望

TIC在严重多发伤中发生率较高，而大量输血如处理不当，则会进一步加重凝血病。正确、及时评估患者的凝血状态，是治疗出血患者、防止不良事件的重要前提。如何早期其发现、及时治疗、在实施MTP过程中如何根据自己单位条件和患者的状况配备血液制品的比例是有效纠正TIC和提高严重创伤患者的生存率的关键。但是目前TIC研究较多但仍然缺乏统一的诊断标准，主要靠临床医师的认知水平和临床经验来把握。MTP的实施提高了输血效率，降低了严重创伤患者的病死率，但是许多机构尚未实行，已经实施MTP的单位中间在血液制品的输注比例和止血药物的使用等方面仍存在争议，MTP的内容有待于进一步统一和完善。

参考文献

[1]Holcomb JB.Methods for improved hemorrhage control[J].Crit Care,2004,12(8):57-60.

[2]Ganter MT,Pittet JF.New insights into acute coagulopathy in trauma patients[J].Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2010,24(1):15-25.

[3]Brohi K,Cohen MJ,Ganter MT，etal.Acute coagulopathy of trauma:hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis[J].J Trauma,2008,64(5):1211-1217.

[4]Jansen JO,Scarpelini S,Pinto R,etal.Hypoperfusion in severely injured trauma patients is associated with reduced coagulation factor activity[J].J Trauma,2011,71(5):435-440.

[5]Brohi K,Cohen MJ，Davenport RA,etal.Acute coagulopathy of trauma:mechanism,identification and effect[J].Curropin Crit Care,2007,13(6):680-685.

[6]Floccard B,Rugeri L,etal.Early coagulopathy in trauma patients:an on-scene and hospital admission study[J].Injury，2012,43(1):26-32.

[7]Frith D,Brohi K.The acute coagulopathy of trauma shock:clinical relevance[J].Surgeon，2010,8(3):159-163.

[8]Genét GF,Johansson PI,Meyer MA,etal.Trauma-induced coagulopathy:standard coagulation tests,biomarkers of coagulopathy,and endothelial damage in patients with traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2013,30(4):301-306.

[9]Roback JD,Caldwell S,Carson J,etal.Evidence-based practice guidelines for plasma transfusion[J].Transfusion,2010,50(6):1227-1239.

[10]Murad MH,Stubbs JR,Gandhi MJ,etal.The effect of plasma transfusion on morbididy and mortality:a systematic review and meta-analysis[J].Transfusion,2010,50(6):1370-1383.

[11]Raymer JM,Flynn LM,Martin RF,Massive transfusion of blood in the surgical patient[J].Surg Clin North Am,2012,92(2):221-234.

[12]杨江存，徐永刚，孙杨，等.全国多中心大量输血凝血指标调研分析[J].中国输血杂志,2012,25(7):632-635.

[13]Lier H,Krep H.Schroeder S,etal.Preconditions of hemosasis in trauma:a review.The influence of acidosis,hypocalcemia,anemia,and hypothermia on functional hemostasis in trauma[J].Trauma,2008,65(4):951-960.

[14]Stansbury LG,Dutton RP,Stein DM,etal.Controversy in trauma resuscitation:do rations of plasma to red blood cells matter?[J].Transfus Med Rev,2009,23(4):255-265.

[15]Shaz BH,Dente CJ,Nicholas J,etal.Increased number of coagulation products in relationship to red blood cell products transfused improves mortality in trauma patients[J].Transfusion，2010,50(2):493-500.

[16]Sekhon MS,Melean N,Henderson WR,etal.Association of hemoglobin concentration and mortality in critically ill patiens with severe traumatic brain injury[J].Crit Care,2012,16(4):128.

[17]Mitra B,Mori A,Cameron PA,etal.Fresh frozen plasma (FFP) use during massive blood transfusion in trauma resuscitation[J].Injury，2010,41(1):35-39.

[18]Hayter MA,Pavenski K,Baker J.Massive transfusion in the trauma patient:Continuing Professional Development[J].Can J Anaesth，2012,59(12):1130-1145.

[19]Cushing M,Shaz BH.Blood transfusion in trauma patients:unresolved questions[J].Minerva Anestesiol，2011,77(3):349-359.

[20]Davis JW,Davis IC,Bennink LD,etal.Placement of intracranial pressure monitors:are“normal”coagulation parameters necessary?[J].Trauma,2004,57(6):1173-1177.

[21]Dries DJ.The contemporary role of blood products and componets used in trauma resucitation[J].Scand J Trauma Resuse Emerg Med,2010,24(18):63-65.

[22]Magnotti LJ,Bradburn EH,Webb DL,etal.Admission ionized calcium levels predict the need for multiple transfusions:a prospective study of 591 critically ill trauma patients[J].J Trauma，2011,70(2):391-395.

Research Progress of Trauma-Induced Coagulopathy and Massive TransfusionYUANYu-rong，PANXiu-yin.(YichangCityCenterBloodBank,Yichang443005,China)

Abstract：Traumatic-induced coagulopathy(TIC) is a complex pathophysiological process.It is the result of interactions of multiple factors.The incidence of TIC is very high,which may aggravate coagulopathy after massive blood transfusion.Coagulation dysfunction is an important cause of death in patients with massive blood transfusion.It can effectively correct TIC,and improve the transfusion effect and the survival rate of the patients with severe trauma through early identifying TIC,properly and timely starting massive transfusion scheme,and properly using RBC suspension,fresh frozen plasma,platelets and cryoprecipitation etc.to improve the survival of the injured.

Key words：Trauma-induced coagulopathy; Massive transfusion protocol; Blood component transfusion

收稿日期：2014-09-10修回日期：2014-12-10编辑：伊姗

基金项目：湖北省卫生和计划生育委员会科研项目(WJ2015CB008)；宜昌市科技局科研项目(A1530142)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.037

中图分类号：R826.26

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2400-03