α-烯醇化酶在肿瘤研究中的进展

陈小芸，刘会玲，张栋栋，范　维(综述)，郭钰珍(审校)

(1.兰州大学第二医院妇产科，兰州 730030； 2.甘肃省人民医院妇产科，兰州 730000)



α-烯醇化酶在肿瘤研究中的进展

陈小芸1△，刘会玲2，张栋栋1△，范维1△(综述)，郭钰珍1※(审校)

(1.兰州大学第二医院妇产科，兰州 730030； 2.甘肃省人民医院妇产科，兰州 730000)

摘要：肿瘤在形成和发展过程中涉及多种与能量代谢有关的蛋白，这些蛋白可能提供促进肿瘤生长的正向环境，也可能参与对肿瘤抵抗和清除的防御反应。α-烯醇化酶(ENO1)作为一种多功能的蛋白，参与多种生理及病理过程，与肿瘤的发生、发展相关。研究发现，ENO1在头颈部肿瘤、呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、妇科肿瘤及其他相关肿瘤中均有不同程度的表达。因此，ENO1可能成为预测某些肿瘤发生、发展、疗效及预后的辅助指标。

关键词:肿瘤；α-烯醇化酶；eno1基因

肿瘤作为当今人类死亡的主要原因之一，直接影响患者的生存质量。2008年，世界卫生组织报道，7600万例患者死于肿瘤[1]。大多数肿瘤的早期几乎没有特异性的症状和体征。随着分子生物学的发展，已发现一些生物学指标能预测肿瘤的发生、发展、疗效及预后。α-烯醇化酶(α-enolase，ENO1)是一种多功能蛋白酶,除在细胞内参与糖酵解过程外,还在肿瘤的形成过程中起着重要的作用，且定位于不同位点的ENO1发挥不同的功能。现就ENO1在相关肿瘤中的研究进展予以综述。

1ENO1概述

eno1基因定位于1p36.3-1p36.2，具有双向功能，它能够编码两种蛋白，即ENO1和人类c-myc启动子结合蛋白(C myc promoter binding protein，MBP)1，其中，MBP-1能结合并抑制c-myc的表达[2]。ENO1与β-Enolase及γ-Enolase是同工酶，β-Enolase仅见于肌肉组织；γ-Enolase主要存在于神经元和神经内分泌组织；而ENO1存在于许多组织中，除催化糖代谢过程中2-磷酸甘油酸向磷酸烯醇式丙酮酸相互转化的过程外，还参与多种生理及病理过程，尤其与许多肿瘤的发生、发展有重要关系[3]。

2ENO1与相关肿瘤

2.1ENO1与头颈部肿瘤

2.1.1口腔癌头颈部肿瘤约90%发生在口腔[4]。与原位肿瘤相比，转移肿瘤中ENO1的表达显著增加[5]。ENO1在正常口腔细胞的细胞核和细胞质中均表达，而在口腔癌细胞的细胞核中不表达，表明口腔癌的发生可能与ENO1的亚细胞定位有关[6]。Tsai等[7]研究口腔癌组织时发现，ENO1信使RNA的表达增高了68%，ENO1通过诱导促炎性因子CCL-20 的表达导致肿瘤的产生及侵袭，且ENO1增高会导致预后不良。

2.1.2鼻咽癌鼻咽癌是我国华南地区常见的恶性肿瘤之一，放射疗法是其标准治疗手段，5年生存率仅为50%左右，主要与局部复发和远处转移有关[8]。在研究鼻咽癌细胞CNE-2L2相关的蛋白时发现，ENO1在低度恶性细胞中表达明显降低，且具有使癌基因转变为抑癌基因的功能[9]。ENO1在鼻咽癌组织中表达降低，可能与癌的发生有关[10]。而在研究鼻咽癌的发生、发展及转移关系时发现，ENO1的表达增高，但与颈淋巴结转移及放疗后的复发无关[11]。鼻咽上皮细胞特异性蛋白1是抑癌基因。Liu等[12]研究表明，ENO1蛋白在鼻咽癌中表达增高不仅与细胞增殖有关，而且还与上皮细胞特异性蛋白1的调节呈负相关。

2.1.3甲状腺癌甲状腺癌约占全身恶性肿瘤的1%[13]。甲状腺滤泡状癌细胞系FTC-133和-238经维甲酸处理后，ENO1蛋白的表达降低，从而降低了其活性及侵袭性，说明维甲酸在抑制甲状腺癌的增殖及分化过程中起重要作用[14]。研究表明，ENO1在甲状腺嗜酸性细胞肿瘤中过度表达，患者的血清中发现ENO1[15]。所以，ENO1可能与甲状腺癌的发生、侵袭等过程相关，可能成为监测甲状腺癌的标志物。

2.2ENO1与胸部肿瘤

2.2.1肺癌肺癌已成为全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，临床上分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌约占80%，5年生存率仅为15%[16]。因此，早期诊断是临床治疗成功和提高生存率的关键。研究非小细胞肺癌细胞系A549的分泌蛋白时发现，ENO1的表达增高[17]。研究发现，与正常组织相比，肺鳞癌癌组织中eno1基因扩增了6倍多，而在非小细胞肺癌中表达减低[18]。而又有研究发现，非小细胞肺癌患者癌组织及血浆中ENO1增高，且腺癌比鳞癌增高更明显[19]，说明ENO1可能与病理类型及预后不良密切相关。非小细胞肺癌患者血清中ENO1自身抗体表达明显增高，Shih等[20]研究晚期肺癌时发现，ENO1自身抗体明显减低，说明自身抗体可能成为判断肿瘤预后的指标。

2.2.2乳腺癌在我国，乳腺癌占全身各种恶性肿瘤的 7%～10%，且呈逐年上升趋势[13]。研究乳腺癌细胞株MCF-7时发现，ENO1及其他相关蛋白能降低热激蛋白的表达，细胞核中MBP-1的表达缺失标志着预后不良[21]。Zhang等[22]研究发现，30%以上的乳腺癌组织都表达受体酪氨酸激酶ErbB2，其阳性的癌组织中ENO1表达增高，提示有转移的可能。Shih等[20]研究表明，ENO1自身抗体在晚期乳腺癌中明显降低。Tu等[23]研究表明，乳腺癌组织中ENO1表达增高，并且提示预后不良，且有复发的可能。

2.3ENO1与消化系统肿瘤

2.3.1食管癌我国是食管癌发病率高和病死率高的国家之一。ENO1在食管癌组织中表达明显升高，定位于细胞质和细胞核中，且细胞质中存在不同的异构体或蛋白降解片段[24]。许杨等[25]研究发现，细胞坏死调控关键基因受体相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3,RIP3)在食管癌组织中表达显著增加，且主要结合与代谢相关的ENO1，从而诱导RIP3的表达，进而促进代谢过程和细胞内的活性氧的产生，导致细胞坏死。

2.3.2胃癌胃癌在我国恶性肿瘤中居首位，好发年龄在50岁以上，男女发病率之比为2∶1[13]。早期多数患者无明显症状，少数有恶心、呕吐等非特异性症状。早期5年生存率大约为90%[26]，而晚期则<10%[27]。研究缺氧对胃癌细胞系GES-1和MKN-45蛋白表达的影响时发现，随着缺氧程度的加重，MKN-45细胞中ENO1的表达显著增高，而在GES-1中正好相反[28]。胃癌组织中ENO1表达明显增高，且与分化程度、浸润深度及淋巴结转移显著相关[29]。胃动蛋白1作为胃癌的抑制蛋白，能调节蛋白之间的相互作用，Lin等[30]研究表明，胃动蛋白1能抑制ENO1和组织蛋白酶的活性。值得注意的是，Yan等[31]研究发现，ENO1是调节胃动蛋白1表达的核心蛋白，在过度表达胃动蛋白1的胃癌患者中，ENO1可能成为判断治疗和预后的指标。

2.3.3肝癌原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其病死率仅次于胃癌和食管癌；甲胎蛋白已经广泛用于原发性肝癌的普查、判断疗效、预后及复发，但某些情况下可能呈现假阳性[13]。因此，寻找其他肿瘤相关标志物来辅助诊断，以便更好地发现和及早地采取措施来干预和延缓其发展，已成为目前研究的重点。与肝硬化患者相比，肝癌患者血清中MBP-1降低更明显。但是，在丙型肝炎相关肝癌的研究中发现，患者血清中ENO1水平高于丙型肝炎患者，在低分化甚至是未分化肝癌中，ENO1显著增高，且与肿瘤的体积及血管侵袭呈正相关[32]。研究发现，缺氧因子α能激活eno1基因的表达，在血管受到侵袭的肝癌组织，eno1基因的表达水平显著增高[33]。在胆管细胞型肝癌合并胆管增生性疾病患者中，75%的患者ENO1表达增高，且与侵袭程度及预后显著相关[34]。

2.3.4结直肠癌结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，41～65岁发病率高[13]。结直肠癌细胞系Caco-2在分化过程中致瘤性消失，研究其蛋白质组学时发现，ENO1与该过程有关[35]。Milli等[36]研究结肠癌时发现，组蛋白乙酰化酶通过乙酰化和去乙酰化起着广泛的抑制生长的作用，且与细胞凋亡过程有关，其中RC307是最具有代表性的蛋白之一，ENO1可调节RC307的表达。ENO1作为结肠癌易患的重要因素，与结直肠癌的发生、发展密切相关。

2.4ENO1与妇科肿瘤

2.4.1宫颈癌在全世界，宫颈癌是女性肿瘤性疾病中导致死亡的第2位原因，每年大约有50 000 000例患者被检出，其中有400 000例在发展中国家[37]。常见的组织学类型是鳞状细胞癌，占宫颈癌的3/4[38]。Madden等[39]用姜黄素处理宫颈癌细胞株时发现，ENO1的表达增加，且随着浓度增高，ENO1的表达也随之增高。

2.4.2子宫内膜癌子宫内膜癌为女性生殖系统的三大恶性肿瘤之一。使用不同浓度，且于不同时间点给予促性腺激素释放激素拮抗剂于人子宫内膜癌ishikawa细胞株，经质谱鉴定出包括ENO1在内的7种表达下调的蛋白，应用Western Blot技术进行验证，结果一致[40]。李微微和杨清[41]研究子宫内膜癌蛋白质组时，经质谱鉴定出了包括ENO1在内的13种表达上调的蛋白，经验证，结果一致。研究表明，在子宫内膜癌组织中ENO1的表达降低[42]。ENO1在子宫内膜中的表达需要进一步的实验验证，以便为进一步研究子宫内膜癌的发生、发展、诊断及治疗提供相应的参考依据。

2.4.3卵巢癌早期卵巢癌患者5年生存率远高于晚期，但大多数病例诊断时已到了晚期，且目前尚缺乏有效的用于早期诊断的标志物。化疗作为卵巢癌主要诊疗手段之一，费用昂贵，不良反应大，并且患者对化疗反应的差异很大。因此，寻找一种能有效辨别化疗敏感反应的方法成为目前研究的重点。王清等[43]在研究卵巢癌化疗反应敏感基因时发现，包括ENO1在内的17个与肿瘤、免疫反应及炎症反应相关的基因，其功能与卵巢癌化疗疗效有较大的相关性，对进一步研究卵巢癌的发生、发展具有一定的借鉴意义。

3小结

肿瘤的发生、发展是一个多步骤、多阶段的过程，是多种蛋白协同作用的结果。这些蛋白可能与肿瘤细胞的异常增殖、侵袭及转移密切相关。如果是特异性的蛋白，不但可作为潜在的肿瘤标志物，而且有助于肿瘤的早期筛查，从而提高治疗效果。ENO1除作为糖代谢过程中的一种催化酶，其表达程度可能与肿瘤的形成、发展、侵袭和转移有关，对于肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗具有重要意义。

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Alpha-Enolase in the Cancer ResearchCHENXiao-yun1,LIUHui-ling2,ZHANGDong-dong1,FANWei1,GUOYu-zhen1.(1.DepartmentofGynecologyandObstetrics,theSecondAffiliatedClinicalHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730030,China； 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,GansuProvincePeople′sHospital,Lanzhou730000,China)

Abstract:The formation and progression of tumors involves many proteins related to energy metabolism,which provides positive effect or has defensive reaction in the development and progression of the tumors.As a multifunctional protein,α-enolase is involved in a variety of processes,including physiological and pathological processes,and is also related with the development of some diseases,particularly in the tumor′s pathogenesis.Current study found that α-enolase is expressed in the tumors of head and neck，respiratory，digestive，gynecologic system.Thus,α-enolase may become the auxiliary indicator of the occurrence,development and prognosis of certain tumors.

Key words:Neoplasm； α-Enolase； Eno1 gene

收稿日期：2014-10-10修回日期：2014-12-24编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.028

中图分类号：R730.49

文献标识码:A

文章编号：1006-2084(2015)13-2376-04