乳腺癌易患基因1、2基因突变的研究进展

李　念(综述)，续哲莉(审校)

(吉林大学中日联谊医院乳腺外科，长春 130033)



乳腺癌易患基因1、2基因突变的研究进展

李念△(综述)，续哲莉※(审校)

(吉林大学中日联谊医院乳腺外科，长春 130033)

摘要：乳腺癌作为女性常见恶性肿瘤之一，近年来，在国内外发病率逐年上升，且越发年轻化。在乳腺癌患者中，一部分表现出家族聚集性、发病早，且累及家系中多个成员。乳腺癌易患基因1、2(BRCA1、2)是乳腺癌遗传性易患基因。有研究证实，BRCA1、2基因参与乳腺癌的发生、发展过程，并在其中扮演重要角色。该文对国内外乳腺癌BRCA基因突变研究现状进行总结，并就BRCA基因突变在乳腺癌防治和预后方面的研究进展予以综述。

关键词：乳腺癌；乳腺癌易患基因1；乳腺癌易患基因2；基因突变

乳腺癌为女性常见和多发的恶性肿瘤之一，随着临床诊断水平的提高和女性人群健康意识的增强，近些年来乳腺癌的发病率呈现上升趋势[1]。以美国为例，女性的终生患癌危险系数高达12.5%[2]。我国部分地区乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤的发病中已位居首位[3]。乳腺癌具有明显的家族聚集性，占总发病的20%～25%，尤其在早发性乳腺癌(<35岁)中，25%～40%由遗传因素所致[4]。有研究证实，在这些由遗传因素引起的乳腺癌中，60%～75%是由高外显的乳腺癌易患基因1、2(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)胚系突变所致[5]。现对国内外乳腺癌BRCA1、2基因突变以及其临床应用的相关研究进行综述，希望为推动乳腺癌基因学研究的进步提供证据。

1BRCA概述

BRCA为肿瘤抑制基因，也是乳腺癌的易患基因，其具有细胞周期进程调节作用和DNA损伤修复作用，且参与细胞生长、转录、凋亡、活化、抑制等生物学变化的机制。BRCA基因与家族性乳腺癌以及卵巢癌的发病具有相关性，多数遗传性乳腺癌和部分散发性乳腺癌的发病与BRCA基因的功能异常有关[6]。BRCA基因主要由两类基因组成，即BRCA1和BRCA2。BRCA基因是通过基因连锁分析而获得的，其中BRCA1位于人类染色体17号q21上，由23个外显子和1863个氨基酸组成；BRCA2位于人类染色体13号q12上，由27个外显子和3418个氨基酸组成[7]。目前的相关研究结果证实，双侧乳腺癌及早发性乳腺癌的发病与BRCA1和BRCA2密切相关；男性乳腺癌的发病机制中有BRCA2参与[8]。细胞处于静止期时，BRCA1和BRCA2基因均表现出低表达，细胞进入S期时，基因表达增高。BRCA1基因中与DNA修复有关的结构域主要有3个，包括N端锌指结构域、C端BRCT基序和中间段Rad51结合区，3个区域任一出现突变均可能致使BRCA1基因产生功能障碍，即产生BRCA1基因突变。文献报道，在45岁以上的BRCA1基因突变女性患者中，发生乳腺癌的比例为50%，而BRCA1基因突变的年龄低于70岁的女性患者乳腺癌发病率高达65%[9]。BRCA2基因中与DNA修复有关的结构域主要为Rad51结合区。相比于BRCA1基因，BRCA2基因编码的蛋白较大，具有较明显的细胞周期依赖性，参与并调节细胞生长。当BRCA2基因发生突变时，其中的碱基常表现出缺失状态，相应基因的转录产物也发生改变。据统计，对于存在BRCA2基因突变的女性而言，其乳腺癌的发病率相对于BRCA1基因突变携带者要低[10]。

2国内外对乳腺癌BRCA基因突变的研究

最早发现乳腺癌患者存在家族聚集现象的是法国外科医师Paul，并于1886年进行了报道[11]。至20世纪70年代，家族性乳腺癌逐渐形成研究体系，来自于犹他大学的Lynch教授对家族性乳腺癌进行了定义，指在一个家族中的一级亲属里，拥有2例及以上的乳腺癌病史者，该类疾病具有常染色体显性遗传性，发病年龄较轻，常见为双侧发病或其他脏器重复癌[12]。至20世纪80年代，Phipps和Perry[13]又给出了进一步的界定，指一个家族中包括先证者在内有2例以上一级亲属患有乳腺癌。20世纪90年代后，日本学者Fukutomi[14]对家族性乳腺癌提出更加严格的定义，其主要包含两方面的意义：①家族中除先证者以外，3例以上一级亲属有乳腺癌病史的；②家族中除先证者以外的2例以上一级亲属有乳腺癌病史且至少1例要满足如下条件中的一项：年龄低于40岁、双侧乳腺发病、非乳腺重复癌。我国对于家族性乳腺癌的定义研究较少，大部分报道沿用Lynch的定义。国内外对于乳腺癌患者BRCA1和BRCA2基因突变发生率的报道比较多，国外针对于多种族、多区域的乳腺癌家系样本进行研究，而国内的报道主要以省市为单位进行区域性研究报道。20世纪90年代末，BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌的相关性问题受到临床关注。有学者以17个乳腺癌家系为研究对象，检测受试者的BRCA基因情况，结果发现，在乳腺癌家系中BRCA1和BRCA2的突变率为47%[15]。步入21世纪，Verhoog等[16]增大了病例样本量，在荷兰选取517个乳腺癌家系检测BRCA基因情况，发现有138个乳腺癌合并卵巢癌家系的BRCA1和BRCA2基因突变发生率达52%，另外339个乳腺癌家系的BRCA1和BRCA2基因突变发生率达13%。Cavallone等[17]对法裔加拿大的82个乳腺癌家系进行BRCA基因检测，结果表明，其基因突变率为45.1%。而2011年相关报道对斯洛文尼亚人BRCA基因检测结果显示，BRCA1和BRCA2基因突变发生率在乳腺病及卵巢病患者中高达50%。据国内的相关报道显示，我国上海地区家族性乳腺癌的BRCA基因突变发生率约为14.3%[18]。河北省64个家族性乳腺癌家系BRCA1基因突变率为7.81%，但在BRCA2基因上未发现突变位点[19]。吴涛等[20]对新疆地区遗传性乳腺癌患者BRCA1和BRCA2基因突变进行检测和研究，发现突变率为9.76%。陈丽芬等[21]对河北省18例家族性乳腺癌和50例散发性乳腺癌患者的BRCA基因突变率进行研究，发现5例BRCA1基因突变(7.35%)，1例BRCA2基因突变(1.47%)。相比较而言，国外研究对于乳腺癌患者BRCA基因突变率报道结果明显比我国各区域家族性乳腺癌患者BRCA基因突变率的相关研究报道结果高。但由于地域、研究者、研究对象、样本数量等诸多因素的不同，目前国内外乳腺癌BRCA基因突变率的巨大差异产生原因尚不明确。

3乳腺癌BRCA基因突变的临床应用

家族性乳腺癌临床病理特征包括：①遗传性乳腺癌的确诊年龄一般较普通人群要早，一般在50岁以前即有较高的确诊率；②家族性乳腺癌的发病年龄多低于散发性乳腺癌；③家族性乳腺癌与散发性乳腺癌在女性绝经状态及恶性肿瘤大小方面差异无统计学意义；④两者在患者的病理类型划分方面差异无统计学意义；⑤家族性乳腺癌临床分期方面要早于散发性乳腺癌；⑥两者在组织学分级方面差异无统计学意义；⑦家族性乳腺癌的雌激素受体阳性率较非家族性乳腺癌病例明显增高[22]。研究证实，BRCA1和BRCA2基因突变携带者的乳腺癌致病率较一般人群要明显增高[23]。因而家族性乳腺癌的家族成员已被广泛认同是乳腺癌的高危人群，对其客观进行乳腺癌遗传风险评估及进行积极防治具有重要意义。另外，对该类患者进行全面的BRCA1和BRCA2基因检测，有利于对高危人群健康监测、乳腺癌防治及积极进行临床处理提供方案。建议对家族性乳腺癌的家族成员实施早期和定期的乳腺监测。对于高危人群，应于每个月进行至少1次的乳房自检，及时发现肿块；自女性成长至25周岁起，应定期进行钼靶检查，建议每年实施1次，了解乳房是否存在不良病变，早期发现癌变征象，以有利于尽早施治[24-25]。对于乳腺组织相对致密的女性高危人群，建议联合采用超声和磁共振成像以明确诊断。有研究建议每间隔半年进行1次检测，由于磁共振成像对于BRCA1和BRCA2基因携带者的诊断敏感性较高，因而最好采用钼靶和超声磁共振成像联合交替性检测[26]。一般认为，对于存在乳腺癌癌前病变患者早期预防乳腺癌发生的最佳方法是乳房切除，可有效降低乳腺癌的发病风险90%以上，但不建议采用皮下乳腺单纯切除术而保留乳头及乳晕，这样可能增加术后的复发率[27]。当然，鉴于家族性乳腺癌成员的BRCA基因突变率较高，且乳腺癌多发生于双侧，在进行手术切除时，最好根据临床诊断结果综合评估，甚至实施双侧全乳房切除。另外，也有文献报道，对高危人群进行预防性内分泌治疗也有利于家族性乳腺癌发病风险的降低，但这种设想的有效性仍存在争议[28]，其主要原因在于未出现乳腺癌发病的人群其体内雌激素受体水平不明确，调节内分泌水平对于雌激素受体水平的影响无明确结论。还有报道，对BRCA2杂合子携带者应用预防性内分泌治疗具有一定效果，但对BRCA1杂合子携带者应用该方法治疗则无明显作用，可能与BRCA1基因突变性乳腺癌的雌激素受体阴性率较高有关[29]。

4小结

尽管我国家族性乳腺癌的BRCA1和BRCA2基因突变率相对较低，但随着临床乳腺癌发病率的升高，BRCA基因突变应受到重视。不仅如此，应用对BRCA基因突变及其与乳腺癌发病机制相关的研究结果，积极制订乳腺癌的防治方案，提高预后，则是研究的最终目标。而提高BRCA基因突变携带者的乳腺癌发病风险评估水平，早期诊断和发现高危人群，极早实施手术治疗，将为更多的患者赢得生存机遇，也会为我国医疗水平登上新的台阶奠定坚实基础。

参考文献

[1]胡震，邵志敏.中国遗传性乳腺癌研究经验浅析[J].中华乳腺病杂志，2011，5(3)：350-352.

[2]李军改.家族性乳腺癌BRCA1、BRCA2基因突变的研究[J].现代肿瘤医学，2010，18(5)：875-878.

[3]郑刚，杨靖，左文述，等.中国乳腺癌前哨淋巴结活检验证阶段研究结果的系统评价[J].中华医学杂志，2011，91(6)：361-363.

[4]马擘，宁连胜，史玉荣.乳腺癌家族史对乳腺癌临床特点及预后的影响[J].中华肿瘤防治杂志，2006，13(3)：173-176.

[5]杨晓晨，胡震.BRCA1和BRCA2基因外显率研究概况[J/CD].中华临床医师杂志：电子版，2013，7(3)：1170-1173.

[6]刘丽.乳腺癌及卵巢癌患者BRCA1基因突变的研究[D].天津：天津医科大学,2010.

[7]李波，华彬.乳腺癌BARD1基因研究的现状[J].中华乳腺病杂志，2010，4(5)：554-556.

[8]南润玲，尚培中，王铁山.乳腺癌易感基因BRCA1的研究进展[J].实用医学杂志，2011，27(12)：2284-2286.

[9]刘德纯，赵云霞.乳腺癌易感基因研究的若干进展[J].淮海医药，2009，27(1)：90-93.

[10]Yarden RI，Friedman E，Metsuyanim S，etal.Single nucleotide polymorphisms in thd p53 pathway genes modify cancer risk in BRCA1 and BRCA2 carriers of Jewish Ashkenazi descant[J].Mol Carcinog，2010，49(6)：545-555.

[11]黄崇植，张国君.家族性乳腺癌研究现状[J].中国实用外科杂志,2011,31(10):972-974.

[12]Lynch HT,Lynch PM,Albano WA,etal.Hereditary cancer:ascertainment and management[J].CA Cancer J Clin，1979,29(4):216-232.

[13]Phipps RF，Perry PM.Familial breast cancer[J].Postgrad Med J,1988，64(757):847-849.

[14]Fukutomi T.Hereditary/familial breast cancer[J].Nihon Rinsho,2007，65(Suppl 6):245-248.

[15]Vogel VG，Costantino JP，Wickerham DL，etal.Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial：Preventing breast cancer [J].Cancer Prev Res (Phila)，2010，3(6)：696-706.

[16]Verhoog LC,van den Ouweland AM,Berns E，etal.Large regional differences in the frequency of distinct BRCA1/BRCA2 mutations in 517 Dutch breast and/or ovarian cancer families[J].Eur J Cancer，2001，37(16)：2082-2090.

[17]Cavallone L，Arcand SL，Maugard CM，etal.Comprehensive BRCA1 and BRCA2 mutation analyses and review of French Canadian families with at least three cases of breast cancer[J].Fam Cancer，2010，9(4)：507-517.

[18]冯亮，李兴东，陈浩，等.家族性与散发性乳腺癌BRCA1与FANCD2基因相关性的研究[J].中华肿瘤防治杂志，2011，18(22)：1753-1754.

[19]李峥.河北省家族性乳腺癌BRCA1、BRCA2基因突变相关研究[D].石家庄：河北医科大学，2012.

[20]吴涛，欧江华，哈木拉提·吾甫尔，等.新疆遗传性乳腺癌BRCA1/2基因突变检测的研究[J].新疆医科大学学报，2013，36(10)：1442-1445.

[21]陈丽芬，耿翠芝，王桂兰，等.河北省家族性和散发性乳腺癌易感基因1/2突变的研究[J].中华乳腺病杂志，2010，4(4)：418-420.

[22]陈丽芬.河北省家族性乳腺癌BRCA1/2基因突变特征及其临床病理特点分析[D].石家庄：河北医科大学，2007.

[23]马金柱.乳腺癌与BRCA1及BRCA2基因相关性研究进展[J].内蒙古医学杂志，2012，44(10)：1212-1214.

[24]鲁培荣，谭敏，宾晓农，等.散发性乳腺癌BRCA1和BRCA2基因突变分析[J].中华乳腺病杂志，2009，3(3)：317-320.

[25]孟荣荣，应明真，王雅杰.BRCA基因相关散发性乳腺癌研究进展[J].医学研究杂志，2012，41(4)：4-8.

[26]饶南燕.中国汉族乳腺癌人群BRCA基因的研究[D].上海：复旦大学，2008.

[27]彭诗维，汪庆余.乳腺癌BRCA1和BRCA2基因的研究进展[J].实验与检验医学，2008，26(4)：423-426.

[28]邹晓，李振凤，程广，等.乳腺癌易感基因BRCA1与BRCA2的研究进展[J].青岛医药卫生，2011，43(4)：286-288.

[29]陶陶.高危家族卵巢癌和散发性卵巢癌患者BRCA1/2基因突变的研究及临床意义探讨[D].北京：北京协和医学院 中国医学科学院，2010.

Research Progress on Breast Cancer BRCA1,2 Gene MutationLINian,XUZhe-li.(DepartmentofBreastSurgery,theChina-JapanUnionHospitalofJilinUniversity，Changchun130033，China)

Abstract：Breast cancer is one of the common malignant tumors in women,recently,the incidence has been rising year by year both in the domestic and overseas,and the patients are becoming younger.Part of the breast cancer patients showed familial aggregation,early onset,and the involvement of multiple family members.BRCA1,2 gene are breast cancer susceptibility genes.A number of studies through empirical research confirms that BRCA1,2 genes are involved in occurrence and development of breast cancer,playing an important role.Here is to make a review of the research status of breast cancer BRCA gene mutation,and its application in prevention,treatment and the prognosis of breast cancer.

Key words：Breast cancer； Breast cancer susceptibility gene 1； Breast cancer susceptibility gene 2; Gene mutation

收稿日期：2014-11-24修回日期：2014-12-22编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.025

中图分类号：R737.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2368-03