酒精性心肌病的发病机制与研究进展

汝晓雪(综述)，周立君(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)



酒精性心肌病的发病机制与研究进展

汝晓雪△(综述)，周立君※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)

摘要：随着人们生活水平的提高，人们饮酒的频率和饮用量都明显增加，由此引起的健康问题逐渐引起人们的重视。酒精性心肌病是由于长期大量饮酒引起的非缺血性扩张型心肌病，近年来发病呈上升趋势。目前其发病机制尚未完全明确。研究表明，酒精损害心肌潜在的机制包括乙醇及其代谢产物对心脏的直接毒性作用、氧化应激、细胞死亡、脂肪酸代谢紊乱、蛋白质合成、分解障碍和神经内分泌系统功能紊乱等。

关键词：酒精性心肌病；酒精；心血管

酒精性心肌病是一种以左心室扩张、左心室收缩功能障碍为特征的获得性心肌病，多发生于长期过量饮酒的人群[1]。诊断酒精性心肌病的关键因素是长期大量饮酒并排除冠状动脉疾病或其他心脏疾病(如心肌炎)等。过量饮酒的初期可以引起无症状左心室功能障碍，最终可以出现充血性心力衰竭的症状[2]，若继续饮酒，酒精性心肌病患者4年内病死率接近50%[3]。现就酒精性心肌病的发病机制和研究进展予以综述。

1酒精性心肌病临床特点和流行性

在过去的几十年里，一系列流行病学研究和荟萃分析已经证实，低度至中度饮酒可以降低心血管疾病的发生率，表明健康适度饮酒者比从不饮酒者冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、糖尿病、高血压病的发生率低[4]。但是，每天饮酒>90～120 g(7～15杯/d，每杯含酒精12～14 g)，5～15年会发生心脏结构和功能的改变[5]。酒精性心肌病的特点是左心室扩张、左心室壁正常或变薄、左心室质量增加，在终末期左心室射血分数下降(<40%)[6]。根据疾病控制中心报道，在2001～2005年每年有>79 000人死于过量饮酒[7]。最近，Hookana等[8]报道，在芬兰北部由于非缺血原因引起的猝死中(2661人被纳入研究)，酒精性心肌病占了19%。

2发病机制和研究进展

2.1乙醇主要代谢产物的心脏毒性作用乙醇代谢后会产生有毒的代谢产物，主要是乙醛和脂肪酸乙酯，其通过激活多种信号转导途径来改变细胞功能[9]。病变心肌显微镜下和分子学检查主要为各种细胞组分的异常改变(如线粒体、肌原纤维、内质网等)[4]。Guo和Ren[10]研究证实，乙醛可以直接破坏心肌的兴奋收缩偶联并影响肌质网钙离子的摄取和释放，直接损害心肌的收缩功能。Ge和Ren[11]发现，线粒体乙醛脱氢酶2可以减轻酒精引起的心脏收缩障碍和心肌肥厚。但是，乙醛对心肌功能学和形态学造成损害的确切机制尚未完全明确。活性氧类可能会导致一些DNA结构的改变，从而激活或抑制一些与细胞生长和死亡相关的基因[12]。而线粒体不仅作为酒精诱导活性氧类产生的场所还是酒精诱导活性氧类引起损伤的作用目标[6]。早在人们通过电子显微镜对酒精性心肌病患者的心内膜进行研究时，Hibbs等[13]就发现其线粒体大小为正常线粒体的2～3倍，而且发现少部分线粒体没有嵴和部分畸形的线粒体嵴，并且观察到其肌原纤维排列紊乱和断裂(肌丝溶解)。

2.2氧化应激大量的研究证实，长期摄入酒精可以直接通过增加自由基的产生和间接通过激活其他系统与激素而引起氧化应激。Jing等[14]证实了CYP2E1基因在慢性酒精中毒引起氧化应激中的重要作用及由此引起的氧化应激可能导致心肌组织重构和酒精性心肌病。Walker等[12]提出，在长期摄入酒精的过程中，核转录因子2可能是控制氧化应激的一个分子开关。

2.3细胞死亡在酒精性心肌病的形成过程中，细胞凋亡起到重要作用。细胞凋亡是氧化应激和脂质过氧化的结果。Paice等[15]发现，长期摄入酒精可以引起c-myc基因表达增加，从而促进凋亡，进一步引起心肌细胞损失和心肌损伤。Fernandez-Sola等[16]通过原位末端转移酶标记法和免疫荧光法研究长期饮酒人群的心脏组织，发现其凋亡显著增加。Guo等[17]通过动物实验发现，长期摄入酒精可以使其心肌细胞凋亡增加，并且可以引起自噬相关蛋白(如LC3-Ⅱ和ATG7)增加。自噬作为Ⅱ型细胞程序性细胞死亡，越来越成为除凋亡之外备受关注和研究的领域。自噬对于疾病的发生与预防是一把双刃剑，增加的自噬通过清除受损的细胞器和循环利用大分子而维持细胞稳态，但过量的自噬可以通过自我消化重要的细胞器和蛋白而导致细胞死亡[18]。对自噬的干预被认为是心脏疾病新的治疗目标，然而自噬在酒精性心肌病中的作用尚未完全明确。

2.4脂肪酸代谢紊乱酒精可以使心肌细胞对脂肪酸的利用障碍，心肌细胞内三酰甘油、磷脂酰乙醇、脂肪酸乙酰酯等堆积，造成心肌不可逆损伤。Hu等[19]通过给予C56BL/6大鼠不同浓度以及不同时间的酒精，研究了长期摄入乙醇对长链脂肪酸的吸收、基因表达、转运以及心脏结构和功能的影响；结果表明，酒精的摄入与长链脂肪酸的吸收、从头合成的增加以及三酰甘油的累积成剂量依赖性，而三酰甘油的积累与心肌腺苷三磷酸水平减少和心肌收缩力下降一致(如心脏射血分数以及短轴收缩率的下降)。

2.5蛋白质合成、降解障碍酒精可以减少心肌中蛋白质的合成率以及增加蛋白质的降解。Vary和Deiter[20]通过给大鼠饮用16周的酒精来研究酒精对心肌纤维和肌质蛋白的影响，结果表明，酒精可以通过减少心肌纤维和肌质蛋白的合成以及增加蛋白质的降解来减少心肌蛋白质的合成，这些心肌变化可能是酒精对心肌造成损害的重要病理生理机制。对酒精性心肌病患者的心脏组织进行病理生理检查，同样也发现心肌收缩蛋白损失、断裂和紊乱[6]。

2.6神经内分泌系统功能紊乱交感神经系统、利钠肽系统、肾素-血管紧张素系统在酒精性心肌病的发病机制中同样也起着重要作用。持续高水平的去甲肾上腺素对心肌有着不利作用(如心肌凋亡、心肌细胞肥大和心肌细胞的毒性)。Piano[21]通过动物实验发现，儿茶酚胺在酒精引起的心肌肥厚的过程中发挥重要作用，并且是通过β1受体发挥作用。Cheng等[22]通过建立酒精性心肌病大犬模型发现，长期大量摄入酒精会引起持续的肾素-血管紧张素系统激活、血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ表达增多，紧接着便是进行性的心功能障碍，而血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ阻滞剂可以防止心功能障碍。

2.7其他酒精中毒时通常伴有锌的缺乏，动物实验也证明，锌通过影响心肌胶原沉积和降解而在酒精性心肌病的心肌纤维化中起作用[23]。啤酒中的发泡剂钴可引起心包积液和低心排血量心力衰竭。Xie等[24]发现，长期大量饮酒可以引起血浆同型半胱氨酸显著升高，其通过增加心肌组织基质金属蛋白酶9来引起心肌重构从而成为酒精性心肌病的发病机制之一。

3研究趋势

胀亡同样为细胞死亡的一种方式，近年来逐渐引起人们研究的兴趣。胀亡涉及细胞肿胀和细胞质的凝聚，这与凋亡所引起核皱缩和核溶解恰恰相反[25]。其在酒精性心肌病中的作用尚属空白。Miranda等[26]发现，乙醇可以通过改变微RNA的表达水平而导致其靶基因的功能失调，最终引起细胞功能异常。微RNA在酒精性心肌病发病机制中的作用越来越引起人们的重视，也将成为该领域的一个新的研究热点。

4小结

酒精性心肌病起病隐匿，临床表现和实验室检查无特异性，故其诊断相对较难，而且长期预后较差。但是在病程早期戒酒可使心力衰竭的临床表现消除，心脏大小可恢复正常。即使心脏明显扩大伴有严重心力衰竭者，戒酒治疗仍可使预后得到改善。文章从多方面综述了酒精性心肌病潜在的发病机制，但其确切的发病机制尚未完全明确。随着社会的进步、科技的发展，相信酒精性心肌病确切的发病机制定会明确，并为酒精性心肌病的诊断与治疗带来新的突破。

参考文献

[1]Guzzo-Merello G,Cobo-Marcos M,Gallego-Degado M,etal.Alcoholic cardiomyopathy[J].World J Cardiol，2014,6(8):771-781.

[2]George A,Figueredo VM.Alcoholic cardiomyopathy:a review[J].J Card Fail， 2011,17(10):844-849.

[3]Skotzko CE,Vrinceanu A,Krueger L，etal.Alcohol use and congestive heart failure:incidence,importantance,and approaches to improved history taking[J].Heart Fail Rev,2009,14(1):51-55.

[4]Awtry EH，Philippides GJ.Alcoholic and cocaine-associated cardiomyopathies[J].Prog Cardiovasc Dis,2010,52(4)：289-299.

[5]Lazarevic AM,Nakatani S,Neskovic AN,etal.Early changes in left ventricular function in chronic asymptomatic alcoholics:relation to the duration of heavy drinking[J].J Am coll Cardiol,2000，35(6)：1599-1606.

[6]Piano MR,Phillips SA.Alcoholic cardiomyopathy:pathophysiologic insights[J].Cardiovasc Toxicol,2014，14(4):291-308.

[7]Schoenborn CA，Adams PE.Health behaviors of adults:United States,2005-2007[J].Vital Health Stat 10，2010(245)：1-132.

[8]Hookana E,Junttila MJ,Kaikkonen KS,etal.Comparison of family history of sudden cardiac death in nonischemic and ischemic heart disease[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2012，5(4)：757-761.

[9]Ren J,Wold LE.Mechanism of alcoholic heart disease[J].Ther Adv Cardiovasc Dis,2008,2(6):497-506.

[10]Guo R,Ren J.Alcohol dehydrogenase accentuates ethanol-induced myocardial dysfunction and mitochondrial damage in mice:role of mitochondrial death pathway[J].PLoS One,2010,5(1):e8757.

[11]Ge W,Ren J.mTOR-STAT3-notch signalling contributes to ALDH2-induced protection against cardiac contractile dysfunction and autophagy under alcoholism[J].J Cell Mol Med，2012,16(3):616-626.

[12]Walker RK,Cousins VM,Umoh NA,etal.The good,the bad,and the ugly with alcohol use and abuse on the heart[J].Alcohol Clin Exp Res,2013,37(8):1253-1260.

[13]Hibbs RG,Ferrans VJ,Black WC,etal.Alcoholic cardiomyopathy:an electron microscopic study[J].Am Heart J,1965，69：766-779.

[14]Jing L,Jin CM,Li SS,etal.Chronic alcohol intake-induced oxidative stress and apoptosis:role of CYP2E1 and calpain-1 in alcoholic cardiomyopathy[J].Mol Cell Biochem,2012,359(1/2):283-

292.

[15]Paice AG,Hesketh JE,Richardson PJ,etal.The effect of starvation and ethanol on c-myc messenger RNA expression in the heart[J].Biochem Soc Trans，1996，24(2):212.

[16]Fernandez-Sola J,Fatjo F,Sacanella E,etal.Evidence of apoptosis in alcoholic cardiomyopathy[J].Hum Pathol,2006，37(8)：1100-1110.

[17]Guo R,Hu N,Kandadi MR,etal.Facilitated ethanol metabolism promotes cardiomyocyte contractile dysfunction through autophagy in murine hearts[J].Autophagy,2012,8(4):593-608.

[18]Zhang Y,Ren J.ALDH2 in alcoholic heart diseases:molecular mechanism and clinical implications[J].Pharmacol Ther,2011,132(1):86-95.

[19]Hu C,Ge F,Hyodo E,etal.Chronic ethanol consumption increases cardiomyocyte fatty acid uptake and decreases ventricular contractile function in C57BL/6J mice[J].J Mol Cell Cardiol,2013,59:30-40.

[20]Vary TC,Deiter G.Long-term alcohol administration inhibits synthesis of both myofibrillar and sarcoplasmic proteins in heart[J].Metabolism,2005,54(2):212-219.

[21]Piano MR.Alcoholic Cardiomyopathy：incidence,clinical characteristics,and pathophysiology[J].Chest,2002,121(5):1638-1650.

[22]Cheng CP,Cheng HJ,Cunningham C,etal.Angiotensin II type 1 receptor blockade prevents alcoholic cardiomyopathy[J].Circulation,2006,114(3):226-236.

[23]Jones WK.A murine model of alcoholic cardiomyopathy:a role for zinc and metallothionein in fibrosis[J].Am J Pathol,2005,167(2):301-304.

[24]谢华宁，郭宏，王蹿蹿，等.同型半胱氨酸在酒精性心肌病发病中的作用[J].中华医学杂志,2011,91(4):272-276.

[25]Weerasinghe P，Buja LM.Oncosis:an important non-apoptotic mode of cell death[J].Exp Mol Pathol，2012，93 (3)：302-308.

[26]Miranda RC,Pietrzykowski AZ,Tang Y,etal.MicroRNAs:master regulators of ethanol abuse and toxicity?[J].Alcohol Clin Exp Res,2010,34(4):575-587.

The Pathogenesis and Research Progress of Alcoholic CardiomyopathyRUXiao-xue,ZHOULi-jun.(DepartmentofCardiovascularMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：With people′s living standards improved,the frequency and the amount of people drinking alcohol are greatly increased,there is a growing emphasis on health problems caused by this condition.Alcoholic cardiomyopathy is a non-ischemic dilated cardiomyopathy caused by long-term heavy drinking,with a rising incidence in recent years.The pathogenesis of alcoholic cardiomyopathy is not yet entirely clear,while studies show that several mechanisms are implicated in mediating the adverse cardiomyopathy effects of ethanol,including the direct toxic effects of ethanol and its metabolites on the cardiomyopathy,the generation of oxidative stress,cell death,derangements in fatty acid metabolism and the disorder of protein synthesis and decomposition,and the dysfunction of the neuroendocrine system.

Key words:Alcoholic cardiomyopathy； Alcohol； Cardiovascular

收稿日期：2014-08-16修回日期：2014-11-15编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.018

中图分类号：R542

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2351-03