IL-10与儿童呼吸系统疾病的研究进展

张华娟(综述)，李　悦，崔振泽(审校)

(大连市儿童医院呼吸科，辽宁 大连 116012)



IL-10与儿童呼吸系统疾病的研究进展

张华娟△(综述)，李悦，崔振泽※(审校)

(大连市儿童医院呼吸科，辽宁 大连 116012)

摘要：白细胞介素10(IL-10)是由多种细胞分泌的且参与多种细胞生物调节功能的细胞因子，在儿童哮喘、结核病、肺炎支原体肺炎、呼吸系统病毒和细菌感染中，通过调节其他细胞因子的作用而发挥抗炎和免疫调节的作用，从而影响着疾病的转归和预后。目前已成功研制了重组IL-10 肽病毒样颗粒疫苗，通过提高体内外IL-10的生物活性来治疗IL-10不足的相关疾病。

关键词：哮喘；儿童；病毒感染；白细胞介素10；细菌感染

白细胞介素 (interleukin,IL)10是一种多细胞源、多功能的细胞因子，由Mosmannand及其同事于1981年在小鼠Th2细胞分泌物中发现的参与炎症反应和免疫反应的细胞因子[1]。IL-10具有很强的抗炎及免疫抑制活性，近年来其独特的双向免疫调节作用已成为研究的热点。临床上，IL-10与多种感染性疾病的发生、发展及治疗密切相关。一方面IL-10 能抑制和终止炎症反应，降低免疫应答过度而对机体造成的损伤；另一方面通过多种方式刺激B细胞产生抗体，促进病原微生物的清除。现就IL-10在儿童呼吸系统疾病中的研究进展予以综述。

1IL-10的产生

IL-10是人体多种细胞产生的具有多向调节功能的细胞因子，且具有广泛的生物学活性。IL-10可由辅助性T细胞(T helper cells，Th)1、Th2细胞产生，Kim等[2]研究认为，所有淋巴细胞均能合成IL-10，其体内的重要来源主要是单核巨噬细胞和Th细胞，另外其他一些细胞(如B细胞、肥大细胞)亦可产生。双胞胎家系研究表明，IL-10的分泌75%是由遗传决定的，而且IL-10的产生主要受转录水平的调控,特别是基因多态性的调控[3]。IL-10作为一种抗炎因子，具有拮抗促炎介质的释放及抑制免疫活性的双重功能，具有抗炎及免疫调节的作用[2]。

2IL-10与儿童呼吸系统疾病

IL-10作为一种抗炎因子，既抑制炎性细胞的增殖和迁移，也拮抗炎性介质的释放及合成，从而使促炎细胞因子生成减少而抗炎细胞因子合成增多，最后使机体的抗感染免疫防御功能增强，从而减轻了炎症反应的程度。抗炎细胞因子与促炎细胞因子的动态变化决定炎症的发展及结局。

2.1IL-10与哮喘哮喘是炎性介质引起的气道炎症和气道高反应性疾病。多种免疫细胞和炎性细胞及多种细胞因子均参与了哮喘的发病过程，其中IL-10是参与调节气道炎症的重要细胞因子之一，其免疫调节作用很强,它的产生通常与炎症的消除有关[4]。IL-10抑制Th0、Th2产生IL-5，从而阻止嗜酸粒细胞释放粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子，加速嗜酸粒细胞死亡，减轻气道高反应性；免疫球蛋白(immuneglobulin,Ig)E与肥大细胞表面受体结合导致细胞释放大量炎性介质(组胺、白三烯及激肽释放酶)，组胺、白三烯及内皮素等炎性介质可引起支气管痉挛和腺体分泌增多，而IL-10可抑制IgE产生，从而减轻过敏反应,抑制炎症的发生、发展[5]；同时，IL-10可诱导T细胞对变应原耐受，阻止过敏反应的发生[6]。黄宗文等[7]研究发现，哮喘患者支气管肺泡灌洗液和外周血中IL-10水平均明显低于健康人，而在治疗后IL-10水平普遍升高。逯晓辉等[8]发现，哮喘患者IL-10水平的下降可导致一氧化氮、IL-2和肿瘤坏死因子等炎性和前炎性细胞因子合成及释放增加，导致或加重气道炎症，引起气道高反应性而诱导或加重哮喘发病。Akdis等[9]研究发现，气道局部IL-10相对或绝对分泌不足，可能是支气管哮喘和其他过敏性疾病的一个易患或易加重因素。张国祥和许文龙[10]证实了哮喘的气道炎症可能与IL-10的消耗性降低有关，说明IL-10具有抑制哮喘炎症的作用。以上研究均说明，低水平的IL-10与哮喘的发病机制有密切关系。但也有研究发现，高水平的IL-10对哮喘也有抑制作用[11]。提示不同水平的IL-10在哮喘发病机制中发挥不同的作用。

2.2IL-10与肺结核机体的吞噬细胞在吞噬结核分枝杆菌后，要通过胞内的吞噬溶酶体来发挥杀菌作用[12]。刘佳等[13]认为，吞噬溶酶体的酸化和成熟是干扰素依赖性的，IL-10的分泌则可抑制该过程，人体在感染结核分枝杆菌后抗炎因子IL-10的作用占优势，它通过抑制促炎因子γ干扰素的产生和分泌，抑制机体的免疫反应，阻碍结核分枝杆菌的清除。而未被机体免疫系统清除的结核分枝杆菌也主要寄生于巨噬细胞内，从而形成慢性感染；而对于结核分枝杆菌感染的慢性患者中，IL-10能抑制细胞介导的相关免疫应答，抑制结核分枝杆菌感染所引起的免疫反应，这种细胞免疫耐受可能参与难治性结核病反复发作主要机制的形成[14]。O′Leary等[15]研究发现，当阻止IL-10 的分泌后，可有效促进吞噬溶酶体的成熟，有助于结核分枝杆菌的清除。蒯守刚等[16]研究发现，急性结核感染持续感染组IL-10水平较治愈组高，提示IL-10的升高可能是促进结核持续感染的一个原因。黄斌[17]研究发现，机体感染结核分枝杆菌后，在结核分枝杆菌的侵袭下，机体炎症反应强烈，产生大量的促炎因子，导致肺结核患者肺部炎症反应较为强烈，肺组织可遭到破坏等，而此时IL-10等抑炎因子也大量产生；而经过抗结核化疗后结核分枝杆菌被抑制或者杀灭，炎症反应减弱，抑炎因子产生也减少，其IL-10血清水平也下降。以上均提示，检测肺结核患者IL-10水平有助于了解肺结核患者体内炎症的改变状况，为治疗提供依据。

2.3IL-10与支原体肺炎肺炎支原体是导致小儿呼吸道感染的一种常见病原体，目前其感染发病的机制尚不十分清楚。大量研究认为，肺炎支原体既是感染原，也是免疫原，肺炎支原体感染机体后激活免疫系统，产生多种细胞因子及体液因子，引起肺内和肺外广泛而多样的病变，而强烈的免疫反应可致重症肺炎支原体肺炎[18-19]。IL-10是一种有效的抗炎介质，通过抑制促炎细胞因子的过度表达，从而控制由促炎因子引发的过度炎症瀑布反应所造成的机体损害，保护机体组织在炎性因子作用下产生过度的病理改变；机体在遭受肺炎支原体袭击时，一方面通过产生促炎因子来清除肺炎支原体，促进组织的修复；另一方面机体又通过释放IL-10等抑炎因子来下调或平衡炎症反应；但IL-10也有抗炎反应过强的表现，若IL-10水平持续升高，则可抑制机体的免疫活性，从而降低对肺炎支原体的清除能力，甚至在肺炎支原体重症中造成免疫麻痹状态，加重感染[20]。

2.4IL-10与病毒感染病毒感染后，机体会发生体液免疫和细胞免疫反应，各种免疫细胞和细胞因子相互作用，发挥抗感染和保护机体的作用。邹映雪等[21]发现，呼吸道合胞病毒感染患儿后IL-10水平明显升高。黄小霏等[22]发现，手足口病患儿急性期IL-10水平持续升高直到恢复期。武丽娜等[23]发现，人巨细胞病毒感染后会促进IL-10的表达。Chung和 Chae[24]研究表明，猪繁殖与呼吸综合征病毒感染5～10 d内，IL-10会明显升高。朱庆峰等[25]发现，IL-10下降趋势越明显，患者出现病毒学应答的时间越早，病毒血症与高水平的IL-10有关；而随着IL-10下降至消失，病毒血症也消失。机体抗病毒感染应以Th1介导的细胞免疫为主,促进细胞免疫反应，增强 CD8+T细胞的活性，从而清除细胞内病毒，但同时增强了机体的炎症反应，从而加重机体的损伤；但是如果Th2细胞占优势，由其分泌的IL-10能抑制Th0细胞向Th1细胞转化，从而抑制Th1及其细胞因子的表达及其介导的免疫反应的作用；促进体液免疫反应，并抑制细胞免疫反应，机体损伤减轻，但抗病毒反应减弱，导致机体病毒持续存在，这也可能是急性期IL-10升高而炎症反应持续存在的原因，所以只有适宜的Th1/Th2应答才能最终清除病毒及炎症[26]。

2.5IL-10与细菌感染IL-10作为一种负性调节因子，其免疫抑制活性非常强[27-28]。梁宏洁等[29]研究发现，当患者感染细菌后，机体的免疫功能发生了改变，Th1细胞的水平明显下降，而Th2细胞的水平有所升高；主要由Th2细胞分泌的IL-10 抑制 Th1细胞因子分泌，促炎细胞因子生成减少、抗炎细胞因子合成增多，从而增强机体的抗感染免疫防御功能，减轻了炎症反应的范围和程度。研究表明，IL-10分泌的缺乏将导致各种炎症过程的发生，某些情况下其缺乏还将导致或加重炎症持续和不可逆的组织损伤[30]。徐泳华等[31]研究表明，适量增加IL-10可能有助于控制肺部炎症的反应程度，避免其失控。IL-10有对机体保护的一面，也有不利于机体的一面。林莉等[32]研究发现，IL-10水平升高，可以阻止巨噬细胞活化，使念珠菌长期滞留，病情难以控制，结果使感染向慢性转化。研究发现IL-10浓度可能是调控其不同免疫生物学功能的重要因素之一[33]。随后的研究也表明，大剂量注射IL-10 能刺激机体体液和细胞毒性免疫功能[34]。因此，在特定的病理条件下，IL-10水平可能对其发挥不同免疫生物学功能，在某个水平范围内，IL-10发挥负向调节作用，超过一定水平IL-10就会介导相反的免疫作用。

3小结

目前已成功研制了重组IL-10肽病毒样颗粒疫苗，通过提高体内外IL-10的生物活性来治疗IL-10不足的相关疾病。然而，IL-10治疗的利弊取决于机体免疫系统状态。在IL-10发挥作用的疾病中，施予这种细胞因子是有益的，但是对于难以控制的体液免疫反应引起的并发症，会加剧病情的恶化。如何克服IL-10的不利因素,使之成为防治炎症免疫性疾病的有效手段,尚有待进一步研究。因此，未来如何定量、定性分析IL-10水平在多种疾病中的作用，使之成为防治感染性疾病的有效手段，尚需进一步研究。

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Research Progress on IL-10 and Respiratory Diseases in ChildrenZHANGHua-juan,LIYue,CUIZhen-ze.(DepartmentofRespiration,DalianChildren′sHospital,Dalian116012,China)

Abstract：Interleukin (IL)-10 is a kind of cytokine secreted by a variety of cells and participates in a variety of cell biology regulating function.It exerts anti-inflammatory and immunomodulatory effects by modulating the action of other cytokines in children with asthma,tuberculosis,pneumonia,mycoplasma pneumonia,respiratory viral and bacterial infections,thereby affecting the prognosis.At present,the restructured IL-10 peptide vaccine virus-like particles have been successfully developed,which treat some diseases due to lack of IL-10 by improving the activity IL-10 in vitro and in vivo.

Key words:Asthma; Children; Virus infection; Interleukin-10; Bacterial infection

收稿日期：2014-07-10修回日期：2014-12-08编辑：郑雪

基金项目：大连市医学卫生科学研究计划项目(2012-51)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.013

中图分类号：R725.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2338-03