肾素-血管紧张素-醛固酮系统研究进展

吴建军 歩 睿 贾 静 韦 宏 杨 帆 陈延军

在过去的几十年中，人们对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)复杂性的认识已经有所更新。目前，RAAS 阻滞剂经常用于治疗肾脏及心血管疾病，而RAAS 激动剂常用于某些疾病的模型研究［1］。但这些药物发挥对机体有利或有害的作用机制时，并不一定只通过对血管紧张素Ⅱ-AT1受体-醛固酮这一通路而发挥作用，还可能存在其他作用通路。研究证明，肾素原与肾素在肾外的激活是由PRR 直接激活细胞外信号转导通路来完成，且不受肾素阻滞剂的影响［2］。此外，选择性AT2受体激动剂C21 是通过一氧化氮(NO)与环磷酸鸟苷(cGMP)途径介导钠尿排泄作用［3，4］。最后，血管紧张素Ⅱ在远曲小管部位可对钠、钾起调控作用。

一、PRR 的激动剂与阻滞剂

PRR 是一种在体内广泛表达的蛋白质，由350 个氨基酸组成，可与肾素原和肾素结合。PRR 与肾素原结合后介导其构象发生改变，这种改变使其前片段物质从催化裂解中分离，导致完全的、蛋白质非蛋白地激活［2，5］。这种机制同肾脏中肾素原蛋白水解激活途径完全不同，后者是由一种尚未知晓酶的剪切作用所激活［6］。当血浆中肾素原的浓度远大于肾素时，肾素-血管紧张素转换酶只在肾脏中表达，如无活性的肾素原与PRR 结合后使其在其他组织水平获得血管紧张素生成活性，这将引起人们极大的兴趣［7］。然而，一项研究表明，肾素原与肾素的激活是由PRR 直接激活细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号转导通路来完成，其独立于血管紧张素Ⅱ形成的通路。这种激活不受肾素阻滞剂的阻断，表明肾素原与肾素阻滞剂的结合并不妨碍肾素原与PRR 结合，即使阻滞剂地结合影响了血管紧张素Ⅰ生成［5］。

肾素原与人PRR 的结合力为肾素的3 ～4 倍，前端片段促使PRR 结合的假设应当是合理的。前端片段包含操纵区域(10 ～19 个多肽组成)，这个区域被认为是与PRR 结合区域且肾素原在此催化激活。肽类拮抗剂HRPs 可模拟操纵区域的肾素原，竞争性地与PRR 结合，因此阻碍PRR 介导的肾素原激活，并且降低组织中RAAS 活性［8］。肾素原在不同物种中具有高度特异性，所以在对人、老鼠进行实验时，要合成不同HRPs。

二、AT2受体激动剂与阻滞剂

AT2受体通常被认为拮抗AT1受体介导的血管收缩，钠潴留以及炎性作用。AT2受体在肾脏中近曲小管、集合管与肾阻力血管中表达，它提示肾脏血流动力学状态与肾小管功能。在糖尿病和肾脏疾病的病理状态下，AT2受体表达通常上调，并且在ARB 类药物作用下AT2受体会进一步上调。AT2受体基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，其基线血压升高并且对血管紧张素Ⅱ反应性升高，这对AT2受体的血管舒张作用给予了证实［9］。AT2基因敲除的小鼠与野生小鼠相比也表现出尿钠排泄-压力曲线向右移动，并且对血管紧张素Ⅱ有着更显著抗利尿效果，这再次支持了AT2受体的反调节作用［10］。此外，单侧尿路梗阻的AT2受体基因敲除小鼠与野生型小鼠相比可增加肾间质细胞凋亡和纤维化［11］。然而，AT2受体缺失小鼠其AT1受体的表达增加，这亦可解释这些发现［12］。在野生型动物中观察到由血管紧张素Ⅱ诱导，AT2受体介导的降血压和促尿钠排泄作用，在这之前需要进行ARB 的预处理，这表明AT1受体通常起主导地位。在小鼠实验中，血管紧张素Ⅲ似乎比血管紧张素Ⅱ更容易结合AT2受体。A 型氨基肽酶阻滞剂可将血管紧张素Ⅱ转换为血管紧张素Ⅲ，阻滞AT2受体介导的尿钠排泄作用。然而血管紧张素Ⅲ阻滞剂的降解增强了这种影响［13］。

选择性AT2受体激动剂C21 研究发现，ARB 治疗可能并不伴随AT2受体的激活。在肥胖的Zucker大鼠研究中发现，C21 是通过一氧化氮(NO)与环磷酸鸟苷(cGMP)途径介导钠尿排泄作用。这种效应可被AT2受体阻滞剂PD123319 所阻断［4］。C21 同样增加锂的排泄指数，提示其参与近曲小管AT2受体的钠尿排泄作用。尽管在Sprague-Dawley 大鼠的实验中发现，激动AT2受体可以增加肾脏血流，但是AT2受体兴奋并没有影响肾小球滤过率，因此，改变肾血流动力学不太可能是增加钠尿排泄的基础［14］。在高血压模型的大鼠实验中已经发现AT2受体具有抗炎作用。C21 减少了肾间隙中肿瘤坏死因子、IL -6、TGF -β1 水平，并且以一种独立于血压的途径激活NO/cGMP 级联［4］。基于AT2受体基因敲除动物，AT2受体介导的钠尿排泄作用，C21 介导的NO/cGMP 级联的激活，C21 介导的血压降低是值得期待的。然而，大量的研究表明，C21 对血压没有明显的影响，而一些其他的研究表明，C21 治疗对血压的升高与降低是有反应的。C21 治疗后血压升高原因可能是高剂量C21 非选择性刺激AT1受体的结果。C21 介导血压下降不能被PD123319 所阻断，可能是由于C21 介导入胞钙转运体阻滞剂所致［15］。

三、血管紧张素-醛固酮系统的相互作用

在生理过程中，血容量不足与高钾血症时，肾脏RAAS 系统启动增加钠水潴留与钾离子分泌。在常规模式下，血管紧张素Ⅱ促进近曲小管钠重吸收，而醛固酮促进钠摄取与钾分泌是通过更远端的肾单位如远曲小管、连接小管与集合管来完成［16］。在过去20 年里，钠离子与钾离子的转运蛋白已经被克隆。在近曲小管，碳酸氢钠重吸收是通过血管紧张素Ⅱ介导钠/氢交换体3 来完成，在远曲小管，上皮细胞钠通道(ENaC)钠氯协同转运蛋白(NCC)和肾外的髓钾通道(ROMK)均对醛固酮敏感［17，18］。NCC 位于远曲小管的近端，而ENaC 位于远曲小管远端，连接小管与集合管，ROMK 在远端小管中均表达。这些对醛固酮敏感转运体具有重要的临床意义，因为它们是一些降压药包括ACE 抑制剂、ARB 类药物、噻嗪类利尿剂、阿米洛利直接或间接的作用靶点。

血管紧张素Ⅱ在肾脏近端小管中发挥作用的观点已经受到了挑战。一些研究表明，血管紧张素Ⅱ在调控钠钾时可作用于远曲小管［19］。尽管AT 受体大多位于近曲小管，但125I 标记血管紧张素Ⅱ实验表明AT 受体同样存在于髓袢升支粗段、远曲小管和集合管。离体实验中人们发现，在远曲小管近端与末端，血管紧张素Ⅱ可以增加钠离子转运并减少钾离子转运。使用ARB 类药物、ENaC 阻滞剂、阿米洛利可以阻断上述影响［20］。这些资料表明，血管紧张素Ⅱ可以激动ENaC 与NCC。然而，血管紧张素Ⅱ可介导醛固酮的分泌，且醛固酮也可激动NCC，因此，血管紧张素Ⅱ对NCC 的影响及作用仍然是不完全明确的。研究发现，血管紧张素Ⅱ对ENaC 的表达影响没有比对NCC 的影响更为显著。血管紧张素Ⅱ对ROMK 影响是通过膜片钳技术记录。在低钾饮食小鼠中可以观察到，ROMK 通道阻滞程度与血管紧张素Ⅱ剂量相关，而在普通饮食的小鼠中并没有发现上述现象。相反，高钾饮食可以阻断NCC 活性并且增加ROMK 活性［21］。总而言之，血管紧张素可激动NCC 与ENaC，并且阻断ROMK。

PRR 起初被认为是在组织中激活肾素原的关键受体，然而最近有研究表明，PRR 具有独立于RAAS通路的作用与功能。敲除PRR 基因对机体有致命性影响，目前发现PRR 唯一的阻滞剂HRPs 是否可用于治疗仍存在争议。同样，对AT2受体的功能研究表明，在AT2受体激动剂应用于临床之前，还需要进一步解释其会与年龄、疾病相关的原因。最后，血管紧张素Ⅱ在远曲小管对钠、钾离子的调控作用使得我们对RAAS 在体内调节钠、钾离子平衡有了新的看法和认识。

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