小剂量利伐沙班对预防2型糖尿病伴心房颤动高龄患者脑卒中的疗效分析

陈建康，朱鹏立，严瑜，潘晓莉，杨津，林帆，林春锦

（福建省立医院干部特诊一科，福建医科大学省立临床医学院，福建省临床老年病研究所，福州 350001）

·短篇论著·

小剂量利伐沙班对预防2型糖尿病伴心房颤动高龄患者脑卒中的疗效分析

Small Doses of Rivaroxaban Prevents Stroke in Advance-aged Type 2 Diabetics with AtrialFibrillation

陈建康，朱鹏立，严瑜，潘晓莉，杨津，林帆，林春锦

（福建省立医院干部特诊一科，福建医科大学省立临床医学院，福建省临床老年病研究所，福州 350001）

探讨小剂量利伐沙班在预防2型糖尿病伴心房颤动高龄患者脑卒中和栓塞的疗效及安全性观察。选取2011年9月至2013年12月在我院门诊及住院的102例2型糖尿病伴心房颤动高龄患者。患者均知情同意并签署知情同意书。随机分为2组：利伐沙班组（50例）、华法林组（52例）。研究结果显示，小剂量利伐沙班明显降低高龄老人2型糖尿病伴心房颤动脑卒中和栓塞的发生率，且出血发生率低，对肝肾功能无明显影响。

利伐沙班；糖尿病；心房颤动；脑卒中；疗效

心房颤动是一种常见病，在老年人中发病率高，随着年龄的增长，房颤的发病率逐渐上升；2型糖尿病患者常伴有糖尿病心肌病、冠状动脉硬化等并发症，已经证实［1，2］其房颤发病率明显高于一般老年人，众所周知，房颤的主要危害在于导致脑卒中或其他脏器栓塞，抗凝预防卒中和栓塞非常重要。利伐沙班是一种新型口服抗凝药，仅被批准用于骨科术后预防深静脉血栓形成，但目前有较多的循证医学证明其在房颤预防卒中的功效，近几年多个国内外专家共识或指南推荐利伐沙班用于非瓣膜型房颤预防卒中［3，4］。但对于利伐沙班在单纯高龄房颤患者预防卒中的效果及使用剂量研究较少。本研究探讨小剂量利伐沙班在预防2型糖尿病伴心房颤动高龄患者脑卒中和栓塞的效果及安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2011年9月至2013年12月福建省立医院门诊及住院患者102例。男80例，女22例，年龄81～97（86.90±5.7）岁。入选标准为：（1）高龄（≥80岁）；（2）2型糖尿病［符合1997年美国糖尿病协会（ADA）的糖尿病诊断标准］；（3）非瓣膜型心房颤动；（4）CHADS2评分＞2分，HASBLED评分＜4分。剔除标准为：（1）1型糖尿病；（2）瓣膜型心房颤动；（3）正在接受1种或以上抗血小板及其他抗凝药物治疗；（4）严重肝功能不全、慢性肾脏病（GFR＜50%）；（5）颈动脉中重度狭窄；（6）对利伐沙班或华法林过敏；（7）近期有活动性出血、凝血异常及大手术。患者均知情同意并签署知情同意书。随机分为2组：利伐沙班组（50例）和华法林组（52例），2组一般资料无统计学差异（P＞0.05），见表1。

1.2 治疗方法

（1）利伐沙班组：患者每日固定时间顿服利伐沙班（10 mg，德国拜耳公司），如果发生漏服，立即补服，次日照常服用，共计1年。（2）华法林组：根据华法林基因检测推荐的起始剂量给予华法林（睡前服用），以便使国际标准化比率（international normalized ratio，INR）尽快达标，开始2～3 d监测INR，2～3次的INR稳定在2.0～3.0时，每2～4周复查INR，根据INR情况调整华法林量，使INR稳定在2.0～3.0，同时嘱患者尽量避免食物或药物对华法林的影响。

1.3 临床疗效判断

1.3.1 脑卒中或栓塞发生率：每2周随访观察所有患者有无发生脑卒中（包括缺血、出血）；另外观察全身其他部位（包括肾动脉、下肢动脉、眼睛、脾动脉等）栓塞患者，随访1年，计算脑卒中或栓塞发生率。

1.3.2 出血发生率：每2周随访观察所有发生大出血患者（脑出血、消化道出血、泌尿道出血、呼吸道出血）和轻微出血（牙龈出血、皮肤黏膜出血点等）患者，随访1年，计算出血发生率。

表1 2组患者一般资料比较

1.3.3 肝肾功能、血小板、凝血酶原时间：第1个月每2周复查肝功能、肾功能、血小板、凝血酶原时间，如果没有明显变化，改为每月复查肝功能、肾功能、血小板、凝血酶原时间，随访1年。

1.4 统计学处理

所有数据用SPSS 19.0软件进行统计分析，计量资料用表示，组间比较采用t检验，栓塞和出血发生率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脑卒中或栓塞、出血发生率比较

利伐沙班组发生1例（2%）脑卒中，华法林组发生2例（3.8%）脑卒中，两组均未发现其他部位栓塞，两组脑卒中或栓塞比较无统计学意义（P＞0.05），两组均发生1例轻微牙龈出血，未发现大出血或致死性出血，出血发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 2组患者肝肾功能、凝血指标治疗前后比较

随访1年结果显示，2组患者肝肾功能、血小板治疗前后无统计学差异（P＞0.05），华法林组凝血酶原时间治疗前后有统计学差异（P＜0.05），见表2。

3 讨论

心房颤动患者心房收缩功能丧失，左心房扩大，血流容易滞留，在左心耳形成血栓，血栓脱落导致脑卒中或栓塞；高龄老年心房颤动患者脑卒中发生率高，致残率高，明显降低患者生活质量，多次脑梗死后死亡率高，对社会造成巨大的负担［5］；高龄糖尿病患者病史长，并发症多，伴心房颤动患者的脑卒中发生率明显高于非糖尿病患者［6］，对于此类患者抗凝治疗显得至关重要。目前华法林仍是公认最常用的抗凝药，本试验研究也证实了华法林抗凝效果理想，但由于其影响因素较多，INR达标率低，近几年逐渐开发一些新型的口服抗凝药（如利伐沙班、达比加群［7］、阿哌沙班［8］、依度沙班［9］）替代华法林。

表2 2组患者肝肾功能、凝血指标治疗前后比较（）

表2 2组患者肝肾功能、凝血指标治疗前后比较（）

1）与治疗前凝血酶原时间比较，P＜0.05.

组别 谷草转氨酶（U/L） 谷丙转氨酶（U/L） 谷氨酰转移酶（U/L） 肌酐清除率（%） 血肌酐（μmol/L） 血小板（×109） 凝血酶原时间（s）利伐沙班组治疗前 30.90±3.1 29.90±2.90 33.70±2.70 64.7±6.41 78.90±10.4 168.9±25.0 10.81±0.61治疗后 33.90±3.5 31.90±2.91 31.70±2.60 65.7±6.31 79.90±9.4 188.9±21.0 11.06±0.71华法林组治疗前 33.70±3.0 27.70±2.80 31.70±2.60 63.90±5.29 75.90±12.2 172.9±32.0 10.82±0.63治疗后 35.70±2.8 28.70±2.82 29.70±2.61 67.90±5.39 77.90±11.2 182.9±31.0 26.82±2.581）

利伐沙班是新型口服抗凝药，直接抑制Xa因子发挥抗凝作用，国外关于利伐沙班研究［10］明确了利伐沙班对非瓣膜型房颤预防脑卒中效果与华法林相当，出血发生率与华法林接近，但利伐沙班致死出血率明显低于华法林组。我国利伐沙班也被推荐用于老年人房颤抗凝治疗［11］，目前国内外各个指南或专家共识推荐利伐沙班用于房颤的剂量为20 mg/d，肾功能轻度不全可减量为15 mg/d。但是没有高龄老人抗凝治疗效果的大型临床实验，也没有专家共识或指南明确高龄老人使用利伐沙班剂量标准。本试验研究证实了利伐沙班预防脑卒中或栓塞效果明显，与华法林相当，同时出血发生率低，无肝肾功能损害，另外对于高龄老人利伐沙班10 mg/d的剂量是合适的。利伐沙班（10 mg/d）能在高龄老人上发挥抗凝作用，原因可能为：（1）高龄老人脏器功能退化，肝肾功能减退，使得药物需要量减少；（2）高龄老人多伴有骨质疏松、营养状况差，身高、体质量下降，对于药物需要量减少；（3）种族、人群不同，对于中国人种可能利伐沙班只需要10 mg/d就能发挥足够抗凝作用。

综上所述，小剂量利伐沙班可以预防2型糖尿病伴心房颤动高龄老人脑卒中和栓塞，并且安全性好，能够减少患者出血的发生率，同时也能够减少费用。当然，本研究受到样本量的限制无法全面推广，希望进一步有更多、更大的临床试验进行验证。

［1］周自强，胡大一，陈捷.中国心房颤动流行病学研究结果解读［J］.中华内科杂志，2010，49（3）：198-199.

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［3］Camm AJ，Lip GY，De Caterina R，et al.2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation：an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association［J］.Eur Heart J，2012，33（21）：2719-2747.

［4］中华心血管病杂志血栓循证工作组.非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议［J］.中华心血管病杂志，2014，42（5）：362-369.

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［11］老年人心房颤动诊治中国专家建议写作组.老年人心房颤动诊治中国专家建议［J］.中华老年医学杂志，2011，30（11）：894-908.

（编辑 武玉欣）

R544.1

A

0258-4646（2015）08-0755-03

陈建康（1975-），男，副主任医师，硕士.

朱鹏立，E-mail：zpl7755@126.com

2015-01-05

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