术后药物注射与放射治疗耳部瘢痕疙瘩的效果分析

林小龙，吕海苓，何 曦

(四川省成都市第三人民医院，四川 成都 610031)

术后药物注射与放射治疗耳部瘢痕疙瘩的效果分析

林小龙，吕海苓，何 曦

(四川省成都市第三人民医院，四川 成都 610031)

目的 观察并比较手术切除后使用曲安奈德、5-氟尿嘧啶注射及手术后即时放射治疗耳部瘢痕疙瘩的临床疗效与不良反应。方法 选取耳部瘢痕疙瘩患者76例(共98个瘢痕疙瘩)，随机分为2组，观察组使用手术切除后联合曲安奈德、5-氟尿嘧啶注射，对照组手术切除后再进行放射治疗，观察2组治疗效果及毒副反应等。结果 治疗后均随访12个月以上，观察组患者瘢痕疙瘩3处复发，有效率为94%；对照组8处复发，有效率为84%。2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 手术切除后使用曲安奈德、5-氟尿嘧啶联合注射与手术后放射治疗均是治疗耳部瘢痕疙瘩的有效手段，二者治疗效果好，复发率小；2种方法的远期疗效需要进一步观察。

瘢痕疙瘩；手术切除；曲安奈德；5-氟尿嘧啶；放射治疗

瘢痕疙瘩是一种特殊类型的皮肤病理性瘢痕，好发于前胸、上颈部、耳部、肩部等部位，多因为外伤、手术、感染、接种甚至搔抓、叮咬等微小损伤所引起。瘢痕疙瘩除了影响美观，还会给患者造成沉重的心理负担，有时也会产生瘙痒、刺痛或灼痛、易激惹或局部过度敏感等自觉症状，偶有恶变者[1]。发生于耳部者多因为穿耳孔所致，其中又以耳垂处最为常见。耳部形状特殊，在头面部美观中占据一定比重，同时其皮肤薄、皮下组织少，感染后软骨易发生坏死、挛缩从而引起耳部畸形，故对于耳部瘢痕疙瘩治疗时应在保持其正常形态前提下，尽可能消除瘢痕疙瘩，避免或减少复发。我院对耳部瘢痕疙瘩患者先采用手术切除，再分别使用曲安奈德+5-氟尿嘧啶药物注射及放射治疗，均取得了良好治疗效果，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2011年8月—2013年4月在我院确诊的耳部瘢痕疙瘩的患者76例(共有98个瘢痕疙瘩)，均符合如下诊断标准：①皮损超过半年以上仍不断增生；②瘢痕潮红、充血、感痒痛、隆出皮面呈瘤状增生，范围超过原病变范围，且向附近正常皮肤生长；③有外翻倾向，术后易复发，有显著的好发部位[2]。所有手术切除标本通过病理检查证实为瘢痕疙瘩。患者均无全身及肝肾功能异常，也无糖皮质激素治疗的禁忌证。将患者随机分为2组：观察组37例(48个瘢痕疙瘩)，男5例，女32例；年龄13～51岁。对照组39例(50个瘢痕疙瘩)，男4例，女35例；年龄13～49岁。2组性别、年龄、病程及症状等差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 观察组 采用手术切除+曲安奈德、5-氟尿嘧啶注射方式进行联合治疗。手术时患者平卧位、患耳朝上，常规消毒铺巾，使用2%利多卡因+盐酸肾上腺素(浓度不超过1∶200 000)行瘢痕疙瘩周围局部浸润麻醉，先手术切除瘢痕疙瘩，再将曲安奈德与5-氟尿嘧啶混合液(混合比例1∶1)行切口边缘及瘢痕疙瘩残余皮肤基底分点注射，遵循无张力原则缝合皮肤切口，定期换药，术后7 d拆线。后每2周在手术部位皮下分点注射曲安奈德、5-氟尿嘧啶及利多卡因混合液(混合比例1∶1∶1)，共4～6次。具体注射剂量根据瘢痕疙瘩大小及复查情况而定，但每次曲安奈德剂量不超过40 mg，并尽量避开月经期。

1.2.2 对照组 先手术切除耳部瘢痕疙瘩(手术方法同上)，缝合皮肤切口。术后24 h内使用美国Varian医用直线加速器6 MeV电子线行局部垂直照射，照射区域为切口周围1～1.5 cm，表面覆盖1 cm厚皮肤等效物，按皮下0.5 cm计算放疗剂量，照射区域外皮肤用配套铅膜进行保护。每次照射剂量为4 Gy，连续照射5 d，总记录为20 Gy。每次放疗结束后注意伤口清洁消毒，术后7 d根据伤口愈合情况进行拆线。

1.3 观察及随访 所有伤口Ⅰ期愈合。治疗后至少随访观察12个月，评定其治疗效果及不良反应。参照蔡景龙等[1]制定的3级分类法，结合病员主诉及临床体征进行效果综合评价。治愈：耳部形态良好无畸形，疼痛、瘙痒等症状消失，瘢痕完全软化、扁平，肤色与周围正常皮肤基本一致，治疗后12个月未见复发。显效：耳部外观基本满意，疼痛、瘙痒等症状消失或基本消失，瘢痕中有60%～70%软化、扁平，或瘢痕疙瘩由重度转为中度或轻度，或中度转为轻度，治疗后12个月未见复发。无效：疼痛、瘙痒等症状减轻或无变化，瘢痕质地、大小无变化或变化轻微，或经治疗曾经达到治愈、显效的标准，但12个月内复发，耳部仍能见明显瘢痕硬结。

1.4 统计学方法 采用SPSS 15.0统计学软件进行2组数据分析，组间有效率比较采用2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 综合治疗效果 随访12个月后，2组总有效率(治愈+显效)比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组治疗效果比较 个(%)

2.2 治疗后不良反应 观察组使用药物注射后有4例(8%)出现局部血管扩张，2例女性患者(占全部女性患者的6%)出现月经紊乱，停用药物后上述症状消失。对照组患者进行放射治疗后，有39例(78%)出现放疗部位皮肤红斑，伴或不伴轻度发痒及灼热感，2～4周后上述症状自行消失；2例(4%)患者出现切口延迟愈合；无切口感染、皮肤破溃等其他不良反应出现。2组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

皮肤瘢痕是皮肤组织受到一定程度的损伤，伤及真皮和皮下组织后自主修复的正常过程，通常需经历炎症期、增生期和重塑期3个阶段。当瘢痕增生期和/或重塑期的时间延长，修复范围超出初发的界限或最初的损伤范围，侵入正常组织，并且难以自然消退时，即形成瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩是一种隆起于皮肤表面的不规则的赘生物，形态、大小因损伤的情况不同而异，通常呈粉红或紫红色，质地硬韧，表面多光滑发亮，该处的皮肤同正常皮肤相比，生理功能大大降低。瘢痕疙瘩的发生同多种因素密切相关，包括人种、年龄、发生部位的色素沉积程度、创伤后身体的营养及代谢状况等，多见于30岁以下青壮年，并且有明显的身体素质特异性，病程多在6～12个月以上[1]。瘢痕疙瘩是病理性瘢痕的一种，也有人认为是皮肤上的一种纤维组织良性肿瘤[1]。其病因及发病机制非常复杂，目前研究主要认为是损伤后的机体受到细胞因子如转化生长因子(TGF-β)、核转录因子(NF-κB)、成纤维细胞生长因子(FGF)等的综合作用[3]，创面内成纤维细胞、肌成纤维细胞数量异常增多高密度生长、凋亡减少，以及细胞外基质的生成与降解平衡失调，胶原酶的活性升高，导致细胞外基质中的主要成分(胶原蛋白)增多或降解减少，从而引起瘢痕内胶原过度合成和沉积。有充分证据证明瘢痕疙瘩发病机制中有免疫因素存在，在瘢痕疙瘩中，IgA、IgG和IgM沉积增多，IgE介导的肥大细胞释放的介质导致瘢痕疙瘩的生长[1]。

目前瘢痕疙瘩的治疗手段很多，包括：①单纯手术切除术；②物理治疗,如激光、冷冻、放射、硅胶模或放射性核素敷贴治疗、压力治疗等；③药物治疗，如糖皮质激素、抗肿瘤药物及中药；④联合治疗。因单一治疗方法存在复发率高(如单纯手术切除者复发率在55%以上[1]，且复发后范围更大、毒副作用大、治疗时间长等缺点，故目前主张多种方法联合应用，进行综合治疗[4]。手术切除联合药物注射以及手术切除后即时放射治疗均是目前治疗瘢痕疙瘩的主要治疗方法。

手术时应遵循无张力原则，使耳部外形术后不受影响，应根据瘢痕疙瘩的位置、大小、形状、浸润范围等因素综合考虑手术治疗方案[5]。我院耳鼻咽喉科对于较小的瘢痕疙瘩(直径在0.5 cm以下)，一般采用完全切除后直接拉拢缝合，尽可能减少手术局部创伤，不增加另外切口。而对于较大的瘢痕疙瘩，如果直接切除后皮肤缺损大、张力高，缝合后易导致耳部畸形，故通常采用瘢痕疙瘩部分切除或瘢痕疙瘩内核摘除术，且以后者最为常用。瘢痕疙瘩内核摘除术是在瘢痕疙瘩中央皮肤表面沿行梭形切口，用眼科小弯剪从皮肤下向两边锐性分离，到达其根部后再将其完整摘除，修剪剩余表皮，用4-0或5-0可吸收缝线予以间断缝合。手术过程中要尽量切除瘢痕疙瘩，减少瘢痕的残留量。国外学者归纳出“5 a和1B”原则，即“无菌、无创、无创面暴露、无张力、创缘缝合整齐和严格控制出血(Asepsis,Atraumatic technique,Absence of raw surface,Avoidance of tension,Accurate approximation of wound margin,and complete Bleeding control)”，并认为术中贯彻这几个原则是减少手术后瘢痕疙瘩复发的重要因素[3-6]。

曲安奈德是一种长效糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏的作用，肌注数小时后生效，经1～2 d达到最大效应，作用维持2～3周。局部注射后，皮肤内部成纤维细胞DNA含量减少，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性降低，从而使成纤维细胞繁殖受限，胶原纤维合成减少。同时曲安奈德还可抑制Ⅰ、Ⅲ型前胶原基因的表达，抑制胶原蛋白的合成，减少胶原酶抑制因子α1-抗胰蛋白酶及α2-巨球蛋白的量，使胶原酶活性增加，加速胶原的降解，减少透明质酸的含量，从而使瘢痕变软变平变薄[7-8]。另外，还能稳定肥大细胞胞浆颗粒膜，减少组胺等炎症递质的释放，减轻变态反应的强度。5-氟尿嘧啶是抗肿瘤类药物，能够干扰细胞核酸合成，破坏DNA复制，抑制成纤维细胞的分裂增殖，并加速其凋亡。曲安奈德联合5-氟尿嘧啶治疗瘢痕疙瘩可起到协同作用，治疗有效率可明显提高[9]，且可减少或避免曲安奈德单用所致的动脉扩张、组织萎缩、色素减退等不良反应[10]。二者直接注射时，会产生明显疼痛，部分患者特别是女性因而不能坚持后续治疗，故术后注射时宜加入2%利多卡因以减轻疼痛，并降低前二者药物浓度，减轻对注射部位的直接刺激，降低毒副反应。

药物注射时要严格掌握注射层次，注射针头的深度应保持在真皮层内。如注射过浅，注射处皮肤易形成水疱、破溃坏死，从而造成新的创面，增加感染概率，导致瘢痕复发甚至范围更大；如注射部位过深，则不宜控制药物剂量，正常组织吸收后可造成皮下组织萎缩，药物过量可造成全身药物反应(月经紊乱、失调等)。当药物注射处皮肤呈现苍白色、表面呈橘皮样外观时，效果最为理想。

术后24 h内即时放射治疗，可以有效抑制创伤切口肉芽组织内幼稚成纤维母细胞数量，后者在术后24 h内即出现并占据大多数，而且对放射线敏感。放射线可以通过使细胞膜变性损害已成熟成纤维细胞，使前胶原的合成、分泌受阻；对已合成的胶原纤维促进其成熟并加快其分解，从而减少胶原纤维的数量。放射治疗也可加速血管内皮细胞的凋亡，抑制血管再生，同时可抑制术后切口的炎性细胞、免疫细胞反应及其诱发的成纤维细胞增生[11]。

对于手术后放射治疗时机的选择，国内外有较多的研究但意见并不统一，目前较为公认的是术后应尽早放疗[12]。蒋军健等[13]对瘢痕疙瘩术后进行Meta分析，结果表明术后1～3 d治疗效果明显好于术后4～7 d。也有学者认为术后24 h内开始最好[12]。而对于放射次数、分次剂量与照射总剂量，目前也无统一的标准，常用放射剂量为15～20 Gy，次数在2～10次。即使在总剂量相同条件下，放射次数与分次剂量的不同也会影响治疗效果，王庆国等[12]使用5 Gy/次×4 d与4 Gy/次×5 d对术后24 h内瘢痕疙瘩放射治疗效果相比较，发现前者疗效明显高于后者，并且在前胸肩背区的疗效尤为显著。

放射治疗的主要毒副反应包括皮肤红斑、局部色素沉着或减退、伤口延迟愈合或感染等。放射性皮肤损伤出现红斑的单次剂量阈值大约在5 Gy以上，主要是血管反应，至20～40 Gy才使上皮脱落形成溃疡，而接受55 Gy治疗后5年内≤5%的患者可发生溃疡及严重纤维化[11]。故只要掌握好放疗指征、放疗范围、剂量及强度等，注意保护照射区域下方和周围正常组织，放射治疗带来的毒副作用是可以耐受的，发生恶性肿瘤的可能性也不会增加。有研究指出由于瘢痕疙瘩术后照射的面积及体积均相对较小，放疗引起肿瘤的危险性与一次胸部 CT 扫描相当[12，14]。

另外，患者术后的自我护理与长期定时随访也相当重要，应避免手术部位的再次损伤及局部刺激，定期到医院进行疗效观察，当瘢痕疙瘩有复发趋势时可再次予以小剂量药物注射或放射治疗。

综上，通过比较瘢痕疙瘩手术后联合曲安奈德及5-氟尿嘧啶注射与手术后放射治疗的临床效果及不良反应等，可以认为上述2种方法对治疗耳部瘢痕疙瘩均有良好效果，二者总有效率无明细差异。药物注射疗程较长，一般在2～3个月左右，但治疗价格相对较低；而放射治疗疗程短，伤口拆线前即可完成，但可能出现的局部不良反应较前者多。由于本研究对2种方法治疗耳部瘢痕疙瘩随访时间仅为1年，时间较短，故对远期疗效及放射治疗可能引起的晚期不良反应尚需进一步观察及分析。

[1] 蔡景龙,张宗学. 现代瘢痕治疗学[M]. 北京:人民卫生出版社,1998:28-427

[2] 赵欣欣,罗锦辉,徐士亮,等. 耳部瘢痕疙瘩综合治疗的临床分析[J]. 中国美容整形外科杂志,2008,19(1):12

[3] 宁舒鹏,叶玉伟. 瘢痕疙瘩发病机制研究进展[J]. 当代医学,2010,16(21)：83

[4] 郭果香,刘慧焕,辛燕. 瘢痕疙瘩的治疗现状[J]. 中国冶金工业医学杂志,2013,30(4):407-408

[5] 王春梅,张继,归来,等. 耳部瘢痕疙瘩的个性化治疗[J]. 中国临床康复,2006,10(16):23-25

[6] Kim DY,Kim ES,Eo SR,et al. A surgical approach for earlobe keloid:keloid fillet flap[J]. Plast Reconstr Surg 2004,113(6):1668-1674

[7] 刘嘉锋,张一鸣. 激素与瘢痕[J]. 中国美容医学,2003,12(3):325-327

[8] 鲍卫汉,徐少骏. 激素治疗瘢痕的机理研究[J]. 中华外科杂志,2000,38(5):378-381

[9] 陈琦,江丽. 得宝松联合氟尿嘧啶局部注射治疗瘢痕疙瘩疗效观察[J]. 中国麻风皮肤病杂志,2008,24(7):577-578

[10] 黄威,谭敏,刘燕玉. 得宝松联合氟尿嘧啶注射治疗瘢痕疙瘩[J]. 中国中医药资讯,2011,3(5)：78

[11] 高立伟,杨顶权,王继英,等. 瘢痕疙瘩术后即时放疗83例临床分析[J]. 中日友好医院学报,2014,28(1)：15-17

[12] 王庆国,李晓梅,张敏,等. 107例瘢痕疙瘩术后两种分割剂量放疗疗效分析[J]. 北京大学学报：医学版,2014,46(1)：169-172

[13] 蒋军健，罗少军，梁杰. 瘢痕疙瘩术后放射治疗有效时机的Meta分析[J]. 广东医学院学报，2007，25(5):536-539

[14] Kal HB,Veen RE,Jurgenliemk-Schulz IM. Dose-effect relationships for recurrence of keloid and pterygium after surgery and radiotherapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,74(1):245-251

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.21.019

R619.6

B

1008-8849(2015)21-2334-03

2014-08-01