维持性泼尼松治疗视神经脊髓炎的疗效观察☆

吴萱林艾羽王华燕魏慧星王丹妮王柠

·论 著·

维持性泼尼松治疗视神经脊髓炎的疗效观察☆

吴萱＊林艾羽*王华燕*魏慧星*王丹妮*王柠*

目的观察维持性泼尼松治疗视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）的疗效及安全性。方法对17例复发型NMO患者进行随访，观察在维持性泼尼松治疗前后，患者的扩展残疾状态量表（expanded disability status scale，EDSS）评分、年复发率的变化以及治疗期间出现的不良反应。结果经维持性泼尼松治疗后，患者的EDSS评分较治疗前改善[(3.09±0.85)vs.(4.06±0.80)]，差异有统计学意义（P＜0.05）；年复发率较治疗前明显下降[(0.34±0.31)次/年vs.(1.51±0.57)次/年]，差异有统计学意义（P＜0.005）；但不同剂量泼尼松对于年复发率降低水平的影响差异无统计学意义。随访期间无严重不良反应出现。结论维持性泼尼松治疗能有效降低NMO患者的年复发率，并改善其神经功能缺失情况，有较好的耐受性。

视神经脊髓炎 泼尼松 治疗

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种具有严重致残性的自身免疫性炎性脱髓鞘疾病，有超过80%的病例呈复发-缓解病程[1-2]。目前，国外多选择各类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、利普昔单抗、米托蒽醌等作为NMO的缓解期用药，硫唑嘌呤与利普昔单抗已成为欧洲神经病学联盟治疗NMO的一线推荐用药[3]。在国内，缓解期的维持性口服泼尼松治疗为临床常见用药，但国内外仅有少数报道其可控制NMO复发，改善其神经缺损症状，且均为回顾性病例对照研究[4-5]。本研究对NMO缓解期患者进行前瞻性临床随访，就NMO缓解期应用维持性口服泼尼松治疗是否能减少其急性复发次数及改善患者残疾程度进行了探讨。

1 资料与方法

1.1 入组标准本研究采用前瞻性开放性试验，在

2012年6月～2014年3月于福建医科大学附属第一医院神经内科住院部及门诊收集NMO患者，对其进行随访，入组患者需符合：①所有患者均符合Wingerchuk2006诊断标准[6]，其中NMO-IgG由复旦大学附属华山医院神经免疫室采用间接免疫荧光法进行检测；②患者病程均为复发缓解型，即入组前总发作次数均≥2次；③患者从起病到入组前的期间内缓解期未予药物治疗或曾不规则口服激素治疗，但疗程小于3个月，此期间定义为未治疗阶段；入组前均接受急性期激素冲击治疗，入组时患者处于NMO缓解期，入组后激素减量至维持性口服泼尼松治疗，每2～4周减量5 mg，最终维持剂量为7.5～15 mg/d。口服泼尼松治疗期间定义为治疗阶段，治疗阶段时间≥6个月,在治疗阶段进行长期随访；④根据患者在维持性激素治疗期间使用泼尼松的剂量，将患者分为大于10mg与小于或等于10mg两组；⑤所有患者均接受颅脑+脊髓1.5T或3.0 T MR检查；⑥入组后患者每3～6个月进行血常规、肝功能等检查；⑦治疗随访期间如出现复发，急性期治疗后，仍继续维持性泼尼松治疗。

1.2 排除标准①连续随访时间小于6个月或失去联系者；②随访过程中任意时间停药者；③同时应用其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢素等，或同时应用丙种球蛋白或血浆置换者[4-5]。

1.3 疗效评价①EDSS评分：分别在未治疗阶段与治疗阶段利用EDSS评分评价患者的残疾严重程度；②年复发率：分别计算未治疗阶段及治疗阶段的年复发率；③记录治疗随访期间患者出现的不良反应。

1.4 统计学方法应用SPSS17.0统计软件，计量资料以（±s）表示，采用配对样本t检验及独立样本t检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 入组患者资料共17例复发型NMO患者符合入组标准。其中，男1例，女16例，平均年龄为（39.4±4.7）（22～54）岁。平均起病年龄为（35.4± 5.5）（18～52）岁。9例（52.9%）患者以视神经炎为首发症状，5例（29.4%）患者以脊髓炎为首发症状，3例（17.7%）患者以视神经炎合并脊髓炎为首发症状。其临床症状表现为：肢体无力（15/17）、感觉异常（14/17）、共济失调（7/17）、视力障碍（15/ 17）、二便障碍（7/17）、颅神经受累（2/17）、抑郁疲乏（6/17）。根据MR检查结果提示病灶累及部位，其中大脑半球2例、脑干5例、颈髓13例、胸髓10例。未治疗阶段患者的平均病程为（48.6±25.0）（5～201）个月，平均发作次数为（3.6±0.95）（2～10）次。入组后患者均进行了维持性泼尼松治疗，平均治疗随访阶段时间为（14.1±2.8）（6～22）个月。

2.2 维持性泼尼松治疗前后患者EDSS评分的比较未治疗阶段最后缓解期患者的EDSS评分为（4.06±0.80），经至少6个月的维持性泼尼松治疗后，治疗随访阶段最后缓解期患者的EDSS评分为（3.09±0.85）。采用配对样本t检验，经维持性泼尼松治疗后，患者EDSS评分差异有统计学意义（P= 0.011）。其中11例患者经治疗后EDSS评分降低至少0.5，另6例患者EDSS评分保持稳定（患者治疗前后EDSS评分见图1）。

2.3 维持性泼尼松治疗前后患者年复发率的比较未治疗阶段患者的年复发率为（1.51±0.57）次/年，治疗随访阶段为（0.34±0.31）次/年。患者治疗前后年复发率差异有统计学意义（P＜0.005）。其中15例患者的年复发率较治疗前下降，12例患者在随访期间未再出现发作（患者随访前5年及随访期间发作情况见图2；维持性泼尼松治疗前后年复发率见表1）。

2.4 维持性泼尼松剂量大于10 mg与小于或等于10 mg的疗效比较治疗随访期间，7例患者的泼尼松维持剂量大于10 mg/d，10例患者小于或等于10 mg/d。维持性泼尼松治疗期间，不同维持剂量患者的年复发率差异无统计学意义（P＞0.05）。比较治疗前后年复发率的变化，维持剂量大于10mg/日的患者治疗前后年复发率的减少量为（1.36± 1.67）次/年，维持剂量小于或等于10 mg/d的患者治疗前后年复发率的减少量为（1.04±0.69）次/年。采用独立样本t检验方法，泼尼松维持剂量大

于10 mg/d与小于或等于10 mg/d对于NMO患者年复发率的改变差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 维持性泼尼松治疗期间患者出现的不良反应

随访期间，有13例患者出现不良反应，其中体重增加6例，腹胀、腹痛、恶心等消化道症状6例，关节痛4例，皮肤感染2例，痤疮1例，失眠2例，嗜睡1例，闭经1例，皮肤瘙痒1例，胸闷1例。并无发生严重不良反应。

图1 维持性泼尼松治疗前后患者EDSS评分比较

图2 维持性泼尼松治疗前后患者发作情况

3 讨论

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)又称Devic综合征、Devic病，是一种自身免疫性炎性脱髓鞘性疾病，具有严重致残性。目前，各项研究已证实，免疫学因素在NMO的发生发展中起关键作用，其中，体液免疫起着更为重要的作用。水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）的发现，开辟了NMO研究的新领域。AQP4广泛分布于中枢神经系统中，其位于血脑屏障的星形胶质细胞足凸[7]。Lennon等[7]在NMO患者的血清中检出特异性抗AQP4抗体，揭示了NMO是一种自身免疫性通道病。研究表明，抗AQP4抗体通过破坏血脑屏障、介导血管周围炎症及引起星形胶质细胞炎症与脱髓鞘等机制引起免疫损伤。基于NMO免疫发病机理的进展，泼尼松通过其非特异性免疫抑制作用，减轻体液免疫对脊髓的损伤，从而减轻脱髓鞘病变的程度，改善神经传导功能；同时，可减轻脊

髓和视神经的炎性反应和水肿，改善血液循环，改善视神经的轴浆流，使脊髓和视神经症状得到缓解[8]。在国内，口服泼尼松为NMO缓解期的常用治疗药物。

表1 维持性泼尼松治疗前后患者的年复发率

Watanabe S[4]回顾性分析了9例单一使用小剂量激素口服治疗的NMO病例，其通过前后对照研究，口服激素期间，患者的年复发率从平均1.48次/年降至0.49次/年。王志红等[5]的研究也发现，NMO患者泼尼松治疗时段的年复发率比未治疗时段的年复发率低[(1.24%±0.70%)vs.(1.93%± 1.36%)]，并能使患者的EDSS评分降低[(2.80±1.88) vs.(4.50±1.58)]。本研究通过比较17例复发型NMO患者维持性泼尼松治疗前后的年复发率及EDSS评分，发现长期维持性口服泼尼松治疗能有效降低患者的年复发率，并降低EDSS评分，与上述两项研究的结果一致。Watanabe S[4]的研究还指出，每日口服激素超过10 mg的病例，年复发率较口服剂量等于10 mg/d或低于10 mg/d的低。王志红等的研究也提出每日泼尼松口服剂量大于10 mg患者比小于等于10 mg患者复发次数明显减少。在本研究中，在泼尼松治疗期间，共5例患者发生7次复发，其中，4次复发时泼尼松每日剂量为大于10 mg，2次为10mg，1次为7.5 mg。本研究中未发现大于10 mg/d剂量组相比于小于或等于10 mg/d剂量组在减少年复发率上有优势，这可能与本研究纳入的病例数较少有关。

EDSS评分是目前国际通用的用于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）及NMO的评价系统，包括对视觉功能、脑干功能、锥体功能、小脑功能、感觉功能、膀胱直肠功能、大脑功能、行动八个功能系统的评价，得分越高表明神经功能缺失程度越重[9]。简明重复性成套神经心理状态测验（repeat⁃able battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS）则用于认知功能的评估[10]。目前已有证据表明，NMO患者病情的严重程度随复发次数的增多而加重[11]，表明了降低年复发率对于NMO治疗的重要性。本研究选择了EDSS评分及年复发率两个目前常用的客观指标对维持性泼尼松治疗的疗效进行评价，结论具有一定代表性。

目前，国内外关于NMO治疗的临床研究多为回顾性病例研究以及开放性试验。硫唑嘌呤、利普昔单抗虽然已成为欧洲神经病学联盟治疗NMO的一线推荐用药，但目前并无病例对照试验证实二者相比其他免疫抑制剂或激素能够更加有效地治疗NMO患者。更有研究指出，部分使用硫唑嘌呤的患者在治疗后9～36个月后出现淋巴瘤[11]，而米托蒽醌可能引起左心射血分数下降[12][13]，但关于硫唑嘌呤与淋巴瘤的相关性，目前尚有争议。利普昔单抗因其高昂的价格，目前在国内无法广泛应用。泼尼松为临床常用药物，长期应用于重症肌无力、系统性红斑狼疮、肾病综合征等各类免疫性疾病，患者具有较好的耐受性及依从性。相比硫唑嘌呤、利普昔单抗等其他免疫抑制剂，泼尼松价格低廉、副作用相对较少，作为NMO缓解期用药，更易为国人所接受。

综上所述，维持性口服泼尼松治疗能够有效降低复发型NMO患者的年复发率，改善其EDSS

评分，并有较好的耐受性。

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An open label study of the effects of oral prednisone on neuromyelitis optica

.WU Xuan,LIN Aiyu,WANGHuayan,WEI Huixing,WANG Danni,WANG Ning.Department of neurology,the First Affiliated Hospital of Fujian Medi⁃cal University,Fuzhou 350005,China.Tel:0591-87982403.

Objective To evaluate the efficacy and safety of oral prednisone in patients with relapsing neuromyeli⁃tis optica.MethodsSeventeen patients with relapsing neuromyelitis optica receiving long-term oral prednisone had been followed.The Expanded Disability Status Scale(EDSS)and annualized relapse rates were used to evaluate curative effect.ResultsDuring long-term oral prednisone treatment,patients had a significant reduction in the EDSS[(3.09±0.85)vs. (4.06±0.80),P＜0.05]and the median annualized relapse rate was significant reduced[(0.34±0.31)vs.(1.51±0.57),P＜0.005].But the effect of different dosage of prednisone on annualized relapse rates was not different.No severe adverse re⁃actions were observed.ConclusionsTreatment with long-term oral prednisone in patients with NMO significantly reduces relapse rates,improves neurological function and the treatment was well-tolerated.

Neuromyelitis optica Prednisone Therapy

R744.52

A

2014-08-18）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.03.004

☆ 国家临床重点专科建设项目和福建省临床重点专科建设项目

* 福建医科大学附属第一医院神经内科（福州350005）