白细胞介素-4基因多态性与糖尿病的相关研究进展*

丁云飞孙曙光刘肖梅

白细胞介素-4基因多态性与糖尿病的相关研究进展*

丁云飞①孙曙光①刘肖梅①

糖尿病是慢性高血糖为特征的代谢性疾病。随着人民生活水平的提高、人口老化，发病率呈逐渐升高的流行趋势。糖尿病发病机制到目前仍不十分明确，糖尿病发病机制是现在的热点话题。白细胞介素-4（IL-4）（10 kb）位于染色体5q31.1上，有4个多态性的等位基因，它们具有很强的连锁不平衡。本文就白细胞介素-4（IL-4）基因多态性与1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并发症的相关性进展展开论述。

白细胞介素-4（IL-4）； 基因多态性； 糖尿病

基因多态性（polymorphism）是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因，亦称遗传多态性或基因多态性。从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异，一般发生在基因序列中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能的区域。白细胞介素-4基因（10kb）位于染色体5q31.1上，有4个多态性的等位基因，它们具有很强的连锁不平衡，白细胞介素-4主要是由活化的T 细胞、单核细胞分泌，肥大细胞和嗜碱性粒细胞也可合成分泌，生物学效应是通过与其受体结合来介导的[1]。糖尿病时长期存在的高血糖，如果得不到有效治疗，会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，他已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。有学者预计到2025年，全球将有3亿糖尿病患者[2]，届时中国将会有4000万的糖尿病患者[3]。按照WHO糖尿病专家委员会提出的病因学分类标准，糖尿病分为：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、其他特殊类型糖尿病。在临床上以2型糖尿病和1型糖尿病为多，其中1型糖尿病是由于机体不能产生足够的胰岛素而引起的，这种形式之前通常被称为“胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）”或“青少年糖尿病”，而2型糖尿病在起初是由于胰岛素抵抗，而后伴有胰岛素分泌不足，此种形式之前被称为“非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）”或“成人型糖尿病”。随着人民生活水平的提高，糖尿病的发病率有升高趋势，这也是糖尿病为什么在在大部分民众中通常被称为“富贵病”的原因之一，因而人们越来越关注糖尿病的治疗和预防，许多问题都亟待解决。作为从事糖尿病治疗工作的医疗工作者，迫切希望查明糖尿病的发病机制，从而找到更加有效、合理的治疗方案。其实糖尿病本身不可怕，但是糖尿病并发症就是有高致残率，甚至可危及生命，由此给家庭和社会带来的经济压力是巨大的。糖尿病并发症的病理原因实际都是使靶器官的血管发生粥样硬化病变，其中肾、眼、足是以微小血管病变为主，脑、心脏病变则是以中血管为主，但其病理基础都是动脉粥样硬化。而导致动脉硬化的直接原因不在于血糖的高低，而在于血脂的多少，尤其是高密度脂蛋白（HDL）的多少和氧化的低密度脂蛋白（Ox-LDL）状况。在临床上糖尿病并发症较为明确的有糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变、神经系统并发症、糖尿病足。糖尿病微血管病变包括糖尿病肾病和糖尿病性视网膜病变等。其中并发神经系统病变又包括中枢神经系统并发症、周围神经病变、自主神经病变。

糖尿病在病理生理上是由免疫介导而发生的，生物活性因子在糖尿病患者体内的表达是起着至关重要，并且研究已经证实在糖尿病发生发展的过程中，病程不同个生物活性因子的表达也不同，所以细胞因子和细胞因子载体在糖尿病及其并发症中的重要性是很多学术研究的主题[4]，而本文主要关注细胞因子白细胞色素-4。白细胞介素-4与糖尿病的关系已被熟知，那么白细胞介素-4的基因多态性与糖尿病之间存在怎么样的关系呢？这一问题引起了越来越多的学者的关注。

1 白细胞介素-4（IL-4）基因多态性和所有类型糖尿病

糖尿病是免疫介导的疾病，细胞因子白细胞介素-4在糖尿病的发病机制中起着重要作用。白细胞介素-4的产生是严格受基因转录水平的限制[5]。白细胞介素-4基因启动子区域存在的一些单核苷酸多态性（SNPs）能够影响启动子的活性、调节白细胞介素-4基因的转录和表达[6]，目前已经研究清楚并且报道的单核苷酸多态性包括-590（C/T），-285（C/T）[8]， -81（A/G），-34（C/T）[7-9]。在文献[10]报道中白细胞介素-4基因启动子区域中位于-590位的基因多态性的启动子具有增强转录活性的功能，可以理解为白细胞介素-4处于-590位的多态性基因可以影响白细胞介素-4的分泌。那么白细胞介素-4的基因多态性与糖尿病存在怎样的关系将在本文给予关注。

2 白细胞介素-4基因多态性与1型糖尿病

1型糖尿病是T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病，CD4+T 淋巴细胞至少包括Th1和Th2细胞亚群，Th1型细胞以表达 IFN-γ、IL-2、IL-12为主，Th2型细胞以分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10为主。1型糖尿病大鼠的血清中Th1型细胞因子IFN-γ水平有所升高，与此同时Th2型细胞因子白细胞介素-4的水平显著低，且与病情进展有关。IFN-γ/IL-4升高，引起Th1和Th2细胞失衡，Th1/Th2细胞亚群的分化失衡及其分泌的细胞因子的紊乱导致了胰岛 β 细胞的破坏，胰岛β 细胞损害后即发生糖尿病[11]。在一篇有关T细胞因子基因多态性和犬糖尿病关系的研究文献中，笔者发现IL-4的不同基因多态性在犬类糖尿病的发病机制中存在着截然相反的关系，其中一部分IL-4的基因多态性可以导致犬类患糖尿病，而另外一部分IL-4的基因多态性却有着保护犬类机体免受糖尿病的危害的作用[12]。既然有研究报道称犬类糖尿病的患病机制被认为和人类1型糖尿病很相似，那么有关针对1型糖尿病患者的研究中白细胞介素-4的基因多态性与1型糖尿病的发病机制是否也存在截然相反的结论呢？

在人类1型糖尿病患病机制与IL-4基因多态性的相互关系的研究中，并没有发现直接证据证明IL-4的基因多态性可以导致1型糖尿病或者增加1型糖尿病的患病风险。相反，部分研究甚至表明IL-4基因多态性和1型糖尿病无关[13-16]。相关研究主要涉及到IL-4基因的-590（C/T）和-524（C/T）位点的多态性，涉及国内不同人群。然而并不能说IL-4基因多态性和1型糖尿病毫无关系。有研究发现IL-4的两个单核苷酸多态性（rs2243250和rs2070874）与移植后新发糖尿病的形成存在显著性关系[17]。 还有学者发现IL-4的监管途径（IL-4，IL-4R，IL-13）中的一些单核苷酸多态性可以诱发1型糖尿病[18]。此外，白细胞介素-4基因可以和其他基因相互作用从而导致1型糖尿病或者增加1型糖尿病的患病风险。比如，IL-4基因变异的启动子与白细胞介素-13基因变异的编码的特殊结合可以导致1型糖尿病、IL-4的基因多态性和与其来源于同一染色体上的OCTN基因多态性却可以相互作用从而增加1型糖尿病的患病风险[19-20]。

虽然IL-4的基因多态性和1型糖尿病不存在直接的因果关系，但是不能否认IL-4的基因多态性和1型糖尿病是存在一定联系的。然而不难发现针对IL-4和1型糖尿病的关系的研究中，不同学者给出了截然相反的结论。借用英国作者Lisa等[16]给出的相关说明来解释这一问题，分析不同学者给出了截然相反的结论原因如下：（1）存在等位基因异质性；（2）不同的人群即使是相同疾病也存在一定的差异；（3）基因或环境因素的作用导致的差异性；（4）统计的结果有误；（5）样本量不足够大，导致结果不可靠。

3 白细胞介素-4基因多态性与2型糖尿病

目前有关IL-4的基因多态性和2型糖尿病的关系的研究虽然较少，但它们的相互关系却同样十分复杂。一方面，IL-4基因多态性可以保护机体以避免患2型糖尿病。国外学者Afaf Alsaid发现IL-4基因的-590（C/C）基因型在2型糖尿病的发病中起到保护机体的作用[21]。另一方面，IL-4的基因多态性被认为是2型糖尿病的易感因素或者说两者具有相互关联。目前的研究发现IL-4的基因突变、IL-4的高表达基因型（-589，-34）以及白细胞介素-4基因的-590（C/T）基因型均被认为是2型糖尿病的易感因素[21-22]。通过以上两个方面，可以肯定IL-4基因多态性与2型糖尿病之间必然存在某种相互关联，但不同基因型可能起着截然相反的作用，易感因素或者起到保护作用。但具体到哪种基因型起到怎样的作用仍需进行深入的研究。研究清楚不同基因型对2型糖尿病的不同作用将对2型糖尿病的发病机制探究起到非常重要的作用。当然，也有研究发现IL-4基因的部分基因型与2型糖尿病也可能不存在任何关系[23]，需要关注IL-4基因的此部分的基因型。2型糖尿病患病人群占糖尿病患者的绝对多数，针对2型糖尿病的研究显得尤为重要。

4 白细胞介素-4基因多态性和糖尿病并发症

糖尿病并发症包括糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变、糖尿病神经系统病变、糖尿病足等。糖尿病微血管病变包括糖尿病肾病和糖尿病性视网膜病变。糖尿病神经系统病变包括中枢神经系统并发症、周围神经病变、自主神经病变。从文献调研来看，有关IL-4的基因多态性和糖尿病并发症相互关系的研究报道不多。目前仅涉及到IL-4的基因多态性与糖尿病肾病及周围神经病变的相互关系研究。

4.1 白细胞介素-4的基因多态性与糖尿病肾病 在IL-4的基因多态性与糖尿病肾病研究中，有研究结果显示在糖尿病肾病组与健康对照组中，在C/C，T/C，T/T基因型和白细胞介素-4的-590区域的C和T等位基因之间有显著性差异，Mohammad认为功能基因IL-4的基因多态性在2型糖尿病肾病的发病机制中起到了至关重要的作用[24]。

4.2 白细胞介素-4的基因多态性与糖尿病周围神经病变 在1篇土耳其人群中IL-4基因多态性与糖尿病周围神经病变的文献报道中，有研究发现IL-4的基因VNTR的多态性对糖尿病周围神经病变的发生起到重要的作用[25]。

4.3 白细胞介素-4与糖尿病视网膜病变 目前尚无IL-4基因多态性与糖尿病视网膜病变的研究，但有IL-4与糖尿病视网膜病变却有相关研究。糖尿病视网膜病变已成为全世界范围内导致人类视力不可逆损害和致盲的最主要疾病之一。小胶质细胞的活化是糖尿病视网膜病变时视网膜最早期的病理改变之一，并远早于视网膜神经元损伤和视力损害的发生，在正常中眼球，分枝状的小胶质细胞分散在内层视网膜；而在糖尿病视网膜病变时，小胶质细胞数量显著增加，胞体肥大，并聚集在视网膜血管的周围，小胶质细胞的活化状态贯穿于糖尿病视网膜病变的各个临床时期。由Th2细胞分泌的抗炎症细胞因子IL-4下调小胶质细胞的活性是其主要的作用机制，经IL-4刺激后的小胶质细胞可降低视网膜细胞凋亡的数量，表现为保护作用，且IL-4还可以上调小胶质细胞的抗原提呈功能和明显上调小胶质细胞MHC-II分子的表达水平，也表现为对小胶质细胞保护的作用。另外，在IL-4的作用下，小胶质细胞分泌胰岛素样生长因子（IGF-I）增加，IGF-I具有对视网膜神经起保护作用。基于以上的研究，IL-4的基因多态性与糖尿病视网膜病变是否有一定的关系需要进一步研究发现。

糖尿病作为在内分泌代谢系统中的高发病，且近年发病率持续增高，患者生活质量降低，已越来越受到众多学者的重视，糖尿病已经成为现目前的一个研究热点。在糖尿病研究领域，炎症因子参与其发病机制也受到了极高的重视，但IL-4在糖尿病的研究上相关报道不多，IL-4作为一种糖尿病的保护因子值得大家进一步探索研究。

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Research Related to Interleukin-4 Gene Polymorphism and Diabetes/

DING Y un-fei， SUN Shu-guang，LIU Xiao-mei.//Medical Innovation of China，2015，12（12）：150-153

Diabetes is characterized by chronic hyperglycemia metabolic diseases. with the improvement of people's living standards， the aging population， the incidence rate was gradually rising trend. Diabetes pathogenesis is still not very clear so far， and pathogenesis of diabetes is now a hot topic. Interleukin-4 （IL-4） （10kb） located on chromosome 5q31.1， there are four polymorphic alleles. which has a strong linkage disequilibrium. In this paper， the correlation progress （IL-4） gene polymorphisms of interleukin-4 with type 1 diabetes， type 2 diabetes， diabetes complications start on.

Interleukin -4 ； Gene polymorphism； Diabetes

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.12.047

2014-12-19） （本文编辑：蔡元元）

国家自然科学基金（81260153）；云南省应用基础研究项目（2011FZ162）

①云南省第四人民医院 云南 大理 671000

孙曙光

First-author’s address：The Fourth People’s Hospital of Yunnan Province， Dali 671000，China