Chemerin与糖尿病大血管病变的相关性分析*

王丽佳 程瑞迎 柳洁

近年来，随着人们生活与饮食结构改变，肥胖、 糖尿病等威胁人类健康的非传染疾病越来越多。2010年发表在新英格兰医学杂志的数据表明，中国糖尿病患病率为9.7%。2013年美国医学会杂志（JAMA）发表中国2型糖尿病的调查，应用WHO1999年糖尿病诊断标准，同时以糖化血红蛋白（HbAlc）≥6.5%作为糖尿病诊断标准，中国成人糖尿病患者数量估计超过1亿，糖尿病患病率已升至11.6%，新检测到的糖尿病发病率估计为8.1%，80%~90%的2型糖尿病的患者为超重或肥胖[1-2]。第九届“北大糖尿病论坛”贾伟平教授说到，我国超重人口的患病率为31%，肥胖为12%，而腹型肥胖达27%。腹型肥胖（内脏型肥胖）是糖尿病发病的独立危险因素，为非腹型肥胖的2.24倍。肥胖，尤其腹型肥胖状态下脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子可通过多种途径影响糖脂代谢。糖尿病大血管病变是糖尿病致死、致残的主要原因之一。趋化素Chemerin是近年来新发现的脂肪细胞因子，现就Chemerin与糖尿病大血管病变的关系做一综述。

1 糖尿病大血管病变

糖尿病的患病率显著增加，其中胰岛素抵抗及分泌不足是2型糖尿病发病的主要原因。胰岛素抵抗（IR）不仅是2型糖尿病的发病基础，更是贯穿多种代谢相关疾病的主线和纽带。慢性高血糖可导致眼、肾、神经以及心、脑血管等多种组织器官损害，引起功能不全或衰竭，糖尿病血管并发症已经被认为是糖尿病患者致死和致残的主要原因。

糖尿病大血管病变是指主动脉、冠状动脉、脑基底动脉及周围动脉的粥样硬化，病理表现为大中血管动脉粥样硬化，动脉壁中层钙化，内膜纤维增生，致使管腔狭窄，其本质上是动脉粥样硬化性闭塞[3]。2013年8月，第十二次全国内分泌学术会议中提到在2型糖尿病患者人群中，约3/4的患者合并有高血糖、肥胖、血脂异常、高血压、高尿酸血症等多种心血管危险因素，这些危险因素集簇可直接促进动脉粥样硬化及心血管疾病的发生、发展，是造成糖尿病患者死亡的主要原因。除此之外，年龄、性别、吸烟、病毒感染等也影响动脉硬化的进程。

2 Chemerin的概况

2.1 Chemerin的简介 脂肪细胞因子Chemerin是一种由脂肪细胞分泌的具有趋化作用的膜结合蛋白。Chemerin受体发现先于Chemerin，Chemerin受体被称为趋化因子受体1（CMKLR1），在人类又被称为Chem R23。Chemerin又叫做他扎罗汀诱导基因2（TIG2）和视黄酸受体反应蛋白2。

研究发现血小板是Chemerin丰富的细胞来源。当机体在炎症、损伤和出血时，激活血小板脱颗粒释放颗粒中存储的prochemerin（Chemerin的前体形式，具有较弱的生物活性），经过因炎症激活的多种裂解酶裂解活化后释放出Chemerin进而发挥其生物学作用。Chemerin在许多组织都有表达，但不同组织分布和表达量存在差异。Chemerin在白色脂肪组织（尤其是内脏脂肪组织）和肝中表达水平最高，在肺和棕色脂肪组织中度表达，在心脏、卵巢和肾中低度表达。CMKLR1广泛分布于肺、肝、脾、淋巴结、脑垂体、胎盘、卵巢及关节液等，因此Chemerin可能参与多种疾病的发生、发展。

2.2 Chemerin的生物学特性

2.2.1 Chemerin与炎症反应 Chemerin具有抗炎和促炎的双重效应。研究发现在炎症或组织损伤部位Chemerin呈现高表达状态，因而可能参与脂肪组织的炎性反应。Chemerin R高表达于未成熟的树突状细胞及巨噬细胞等抗原呈递细胞中，Chemerin通过与其受体Chem R23结合，促进专职抗原提呈细胞（树突状细胞和巨噬细胞）募集并向炎症部位迁移，参与组织免疫和炎症应答[4]。Chemerin在自然杀伤（NK）细胞和淋巴细胞也有表达。多项研究也提示在炎症或组织损伤部位Chemerin-ChemerinR系统有趋化抗原呈递细胞和NK细胞等的聚集的作用[7]。Chemerin还可以通过诱导在炎症中发挥重要作用的细胞粘附因子表达，增强炎症反应[5]。

Berg等[6]发现Chemerin可通过刺激抗原提呈细胞进一步刺激促炎症因子IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-ɑ的释放，Chemerin及其受体通过多种信号途径调节上述炎症因子的表达，引发级联炎症反应。一些研究发现Chemerin有抗炎的特性，离体小鼠有一段抗炎15肽，可抑制周围的炎症反应。Luangsay等[7]也在动物实验中发现Chemerin具有强的抗炎特性，其能减少急性肺损伤小鼠炎症部位嗜中性粒细胞浸润及促炎细胞因子的释放。在敲除鼠Chem R23后，Chemerin的作用减弱，嗜中性粒细胞在炎症部位的浸润增加而显示出促炎的特性。

Yoshimura等[8]推测可能是由于参与Chemerin产生的各种酶的酶切位点不同而产生不同生物学效应的Chemerin。中性粒细胞分泌的丝氨酸蛋白酶，肥大细胞类糜蛋白酶和血管紧张素转换酶产生促炎的Chemerin，而巨噬细胞分泌的半胱氨酸蛋白酶裂解产生的Chemerin具有抗炎作用。

2.2.2 Chemerin与免疫反应 Chemerin广泛分布于人类的表皮细胞，为人类提供很好的保护屏障，维持机体内环境稳态，是重要的免疫炎症因子。在宿主防御方面，Chemerin不仅是广谱的抗微生物蛋白同时还能趋化其与巨噬细胞、天然杀伤细胞和树突状细胞向炎症部位聚集，而树突状细胞和巨噬细胞是专职抗原递呈细胞参与机体的始动免疫应答，故认为Chemerin在固有免疫与适应性免疫之间起桥梁作用[9]。

许多研究发现Chemerin在银屑病的早期皮损、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮肾脏及皮肤损害、克罗恩病和溃疡性结肠炎等多种自身免疫疾病及炎性损害中高表达。Chemerin可能通过趋化、募集未成熟免疫细胞，促进免疫细胞成熟，上调单核细胞表达粘附分子等方面广泛参与机体的免疫反应。

2.2.3 Chemerin与糖脂代谢 Chemerin高表达于白色脂肪组织中，而脂肪组织又是Chemerin重要的靶器官。Chemerin表达增加可促进脂肪细胞分解、成熟，增强脂肪细胞对胰岛素的敏感性，在胰岛素抵抗中起到重要作用。

Chemerin和CMKLR1通过自分泌/旁分泌机制促进前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞[10]。敲除Chemerin或其受体基因则可降低鼠胚胎成纤维细胞3T3-L1[11]（3T3-L1细胞常被用来作为研究体外诱导刺激导致的脂肪细胞分化的细胞模型，因为这种细胞具备着自发分化为成熟脂肪细胞的能力）分化。在脂肪细胞分化[12]，Chemerin还可以上调胰岛素受体-1的磷酸化水平，刺激胰岛素分泌，增加葡萄糖的摄取和利用，促进脂肪细胞形成；同时在脂肪细胞成熟阶段，又可以促进成熟脂肪细胞的脂肪分解[13]，此外Chemerin还可影响脂联素、瘦素、脂肪酸合成酶、葡萄糖转运蛋白-4（GLUT-4）和内脂素等其他的脂肪细胞因子的基因的表达[14]，协同促进脂肪细胞分解，导致血浆中游离脂肪酸（FFA）增加，大量的FFA 是胰岛素抵抗的突出特点。而增高的FFA又可通过多种途径增加Chemerin的表达。

Kiymet等[15]报道3T3-L1细胞培育和Chemerin蛋白重组可促进胰岛素刺激葡萄糖吸收利用和增强胰岛素信号。Chemerin可刺激P38 丝裂原蛋白激酶（P38MAKP）、核因子-κB（NF-κB）和细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）的活化，致使胰岛素及其受体信号转导通路障碍，葡萄糖的摄取和利用减少，使胰岛素刺激葡萄糖转运水平降低，产生胰岛素抵抗[16]。Chemerin 还可通过多种途径导致骨骼肌发生IR。Sell等[17]以外源性的Chemerin处理培养的骨骼肌细胞发现，Chemerin 通过上调胰岛素受体底物-1（IRS-1）丝氨酸磷酸化水平（IRS-1丝氨酸位点是多种激酶发挥作用的靶点，与下调胰岛素作用相关），降低下游信号分子的活性，使胰岛素刺激下的葡萄糖摄取减低，从而降低骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性。

2.2.4 Chemerin与血压 炎症与内皮功能障碍等有密切联系，可促使动脉血管硬化，参与高血压发生发展，而血清Chemerin与炎症反应密切相关，Chemerin可能通过炎症反应在高血压发病过程中起重要作用。Lobato等[18]发现Chemerin 和Chem R23结合后可能通过促进MAPK通道磷酸化，诱导钙离子从细胞内释放，血管平滑肌收缩，进而使血压升高。研究发现Prochemerin与半胱氨酸蛋白酶抑制剂、抗菌肽和激肽原在结构上相关，而激肽原的蛋白水解产物是缓激肽，属于血管活性肽。而且Chemerin在肾脏有一定表达，肾脏在血压调节方面有着不可忽视的作用。因此，Chemerin可能通过多种途径参与血压的调节。但Chemerin对高血压的机制尚不清楚。

2.2.5 Chemerin与动脉粥样硬化（AS）全身和局部血管炎症免疫反应在动脉粥样硬化进程中起重要作用。Parlee等[19]研究发现Chemerin可趋化巨噬细胞和树突状淋巴细胞跨过血管内皮向炎症部位聚集，使巨噬细胞摄取胆固醇增加，促进巨噬细胞向泡沫细胞转变，同时释放TNF-ɑ、IL-6等多种炎性递质，后者通过正反馈机制进一步扩大炎症反应。除此之外，Chemerin还可促进巨噬细胞粘附至内皮细胞，诱导细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达，抑制血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的表达，ICAM-1和VCAM-1在动脉中表达异常会促进炎性细胞浸润，进一步加重血管内皮炎症的发生发展，最终导致颈动脉硬化及斑块的形成。Yilmaz等[20]也发现ICAM-1和VCAM-1水平的增高，会使白细胞黏附于血管内皮细胞，进而释放多种炎性介质，导致下游级联反应的出现。Chemerin还可能通过激活金属蛋白酶2（MMP-2）和金属蛋白酶9（MMP-9），活化血管生成和细胞存活的关键通路—PI3K/Akt和MAPKs途径，介导血管的生成[21]，参与粥样硬化的进程。体外实验证实，Chemerin可能通过促进细胞内的钙离子与钙调蛋白结合影响动脉硬化的进程，因钙离子-钙调蛋白复合物可激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）促进NO的产生，NO是强有力的扩张血管物质，导致氧化应激的加剧[22]。

Chemerin可能通过作用于免疫细胞、血管内皮细胞等，参与炎症反应、免疫应答和氧化应激等过程，参与动脉粥样硬化过程。

3 Chemerin与糖尿病大血管病变

多项研究表明，Chemerin与糖尿病心血管疾病的发生密切相关。Spiroglou等[23]发现Chemerin蛋白在人的冠状动脉旁及冠状动脉病变部位脂肪组织高表达，且Chemerin在脂肪组织中的表达水平与冠状动脉动脉粥样硬化的严重程度呈正相关。

Chemerin可能通过下述途径参与糖尿病大血管病变的发生、发展：（1）参与胰岛素抵抗的发生发展，使机体长期处于高血糖状态，高血糖致自由基产生增多、氧化应激增强及内皮细胞功能紊乱等，均加重糖尿病血管损害的发生；（2）通过促进脂肪细胞分化，影响脂质代谢，参与免疫炎症反应，进而参与糖尿病大血管病变的进程；（3）通过调节血压，进而促进糖尿病大血管病变的发生、发展；（4）Chemerin可通过作用于血管内皮使其功能紊乱进而诱发动脉粥样硬化。

研究表明Chemerin在肥胖、脂肪细胞分化及成熟、脂质代谢、糖尿病、心血管疾病、血压调节、银屑病、克罗恩病、肿瘤和关节炎等中均扮演重要角色。但其具体作用机制目前尚不清楚，Chemerin在对于心脏血管病变及相关疾病中的生物学作用及有待进一步深入研究。

[1] Weigert J，Neumeier M，Wanninger J，et al.Systemic chemerin is related to inflammation rather than obesity in type 2 diabetes [J].Clin Endocrinol Oxf，2010，72（3）：342-348.

[2] Yu Xu， Limin Wang， Jiang He， et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA，2013，310（9）：948-959.

[3]向盈，魏军平.糖尿病大血管病变的相关实验室检查的研究进展[J].世界中西医结合杂志，2013，8（10）：1076-1080.

[4] Brian A，Mateusz K.Chemerin regulation and role in host defense[J].Am J Clin Exp Immunol，2014，3（1）：1-19.

[5] Hart R，Greaves D R.Chemerin contributes to inflammation by promoting macrophage adhesion to VCAM-1 and fibronectin through clustering of VLA-4 and VLA-5[J].J Immunol， 2010，185（6）：3728-3739.

[6] Berg V，Sveinbjornsson B，Bendiksen S，et al.Human articular chondrocytes express Cheme R23 and chemerin；Chem R23 promotes inflammatory signaling upon binding the ligand chemerin（21-157）[J].Arthritis Res Ther，2010，12（6）：R228.

[7] Luangsay S， Wittamer V， Bondue B， et al.Mouse ChemR23 is expressed in dendritic cell subsets and macrophages， and mediates an anti-inflammatory activity of chemerin in a lung disease model [J].J Immunol， 2009， 183（8）：6489-6499.

[8] Yoshimura T， Oppenheim J J.Chemerin reveals its chimeric nature[J].J Exp Med， 2008， 205（10）：2187-2190.

[9] Wittamer V， Bondue B， Guillabert A， et al.Neutrophil-mediated maturation of chemerin：a link between innate and adaptive immunity[J].J Immunol， 2005，175（1）：487-493.

[10] Xiao-Yan Du， Lawrence L.K.Leung， Proteolytic regulatory mechanism of chemerin bioactivity[J].Acta Biochim Biophys Sin，2009，41（12） ：973 979.

[11] Joost H G，Schurmann A.Subcellular fractionation of adipocytes and 3T3-L1 cells [J].Methods Mol Biol，2001，155（9）：77-82.

[12] Vemochet C， Davis K E， Scherer P E， et al.Mechanisms regulating repression of haptoglobin production by peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma ligands in adipocytes[J].Endocrinology，2010， 151（2）：586-594.

[13] Roh S G，Song S H，Choi K C，et al.Chemerin-a new adipokine that modulates adipogenesis via its own receptor[J].Biochem Biophys Res Commun，2007，362（4）：1013-1018.

[14]靳欣.Chemerin与脑梗死和动脉粥样硬化的关系及其对HUVEC功能影响的初步探讨[D].长沙：中南大学，2012.

[15] Kiymet B， Kristy B， Janine M，et al.Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome[J].Endocrinology，2007，148（10）：4687-4694.

[16] Goralski K B，Maccarthy T C，Hanniman E A，et al.chemerin，a novel adipokine that regulates adipoogenesis and adipocyte metabolism[J].Biol Chem，2007，282（38）：28 175-28 188.

[17] Sell H， Laurencikiene J， Taube A，et al.Chemerin is a novel adipocyte-derived factor inducing insulin resistance in primary human skeletal muscle cells[J].Diabetes，2009，58（12）：2731-2340.

[18] Lobato N S， Neves K B， Filgueira F P， et al.The adipokine chemerin augments vascular reactivity to contractile stimuli via activation of the MEK-ERK1/2 pathway[J].Life Sciences， 2012， 91（13-14）：600-606.

[19] Parlee S D，Ernst M C，Muruganandan S，et al.Serum chemerin levels vary with time of day and are modified by obesity and tumor necrosis factor[J].Endocrinology，2010，151（15）：2590-2620.

[20] Yilmaz U，Zaybek U，Kahraman O T，et al.Investigation of ICAM-1 and beta3 integrin gene variations in patients with brain tumors[J].Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（10）：5929-5934.

[21] Kaur J，Adya R，Tan B K，et al.Identification of chemerin receptor （Chem R23） in human endothelial cells：chemerin-induced endothelial angiogenesis[J].Biochem Biophys Res Commun，2010，391（4）：1762-1768.

[22] Shen W，Tian C，Chen H，et al.Oxidative stress mediates chemerin-induced autophagy in endothelial cells[J].Free Radic Biol Med，2013，27（55）：73-82.

[23] Spiroglou S G， Kostopoulos C G， Varakis J N， et al.Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue：differential expression and relation to atherosclerosis [J].J Atheroscler Thromb， 2010， 17 （2）：115-130.