支架内新生动脉粥样硬化斑块研究进展*

邓婵翠 石蓓 刘志江

虽然药物洗脱支架（drug-eluting stent， DES）已显著地降低了再狭窄（in-stent stenosis， ISR）率，然而，晚期支架失败逐渐引起了人们的极度关注。近年来，影像学及病理学研究发现，支架内新生动脉粥样硬化斑块（in-stent neoatherosclerosis， ISNA）与极晚期支架内血栓（very late stent thrombosis， VLST）形成是ISR、晚期支架内血栓的机制。虽然其发生率较低，但一旦发生将带来灾难性后果，通常会引起急性心脏不良事件如急性心肌梗死或猝死。本文就近年来ISNA的相关研究做一综述。

1 ISNA与晚期、极晚期支架内血栓

支架内血栓依据支架植入后发生的时间分为急性期（0~24 h）、亚急性期（24 h~30 d），晚期（30 d~1年）和极晚期（>1年）[1]。早期（急性期与亚急性期）支架血栓的2年死亡率是20%，晚期与极晚期支架血栓死亡率是10%[2]。

血管内成像促进了人们对支架内血栓形成潜在机制的认识。血管内超声（inravascular ultrasound，IVUS）研究显示，早期支架血栓与支架膨胀不全和支架异位有关，这可能解释不同支架类型早期血栓发生率相似[3]，LST、VLST与支架异位和内皮延迟愈合有关，而ISNA破裂是LST、VLST形成的重要的新的机制。ISNA是指支架附近新生内膜内有富脂质的泡沫细胞聚集伴或不伴坏死核形成[4]。ISNA的主要特点包括泡沫巨噬细胞、薄帽纤维粥样斑块（thin cap fibroatheromas， TCFA）、脂质浸润、斑块破裂。在稳定型心绞痛、ST段抬高性心肌梗死相关的VLST患者中，应用光学相干断层成像技术（Optical Coherence Tomography， OCT）观察到ISNA破裂[5]。第一代和第二代DES植入后9个月，14.5%支架出现了富脂质新生内膜，3.9%支架出现薄帽新生内膜，支架植入后2年，富脂质新生内膜与薄帽新生内膜均增加，分别为27.6%和13.2%[6]。这些发现表明，薄帽新生内膜破裂是VLST形成的重要机制。

2 ISNA与急性冠脉综合征

伴有新生动脉粥样硬化患者具有较高的急性冠脉综合征（acute corenary syndrome， ACS）发生率[7]。OCT研究显示，裸金属支架（baremetal stent， BMS）植入平均6.5年后，33%的支架出现薄纤维帽或富脂质的ISNA，其中30%出现支架内纤维帽破裂，表现为不稳定型心绞痛[8]。Kang等[9]研究显示，不稳定型心绞痛患者比稳定型心绞痛患者表现出纤维帽更薄，内膜破裂、TCFA与管腔内血栓发生率更高。不稳定型心绞痛患者表现出更多的不稳定OCT结果，包括TCFA、新生内膜破裂和血栓。因此，ISNA破裂与ACS密切相关。

3 ISNA与支架内再狭窄

既往研究显示，再狭窄患者出现了ACS，而病理学研究进一步阐明再狭窄病变与不稳定事件相关。无论是DES，还是BMS，当支架植入时间超过48个月以后，大多数再狭窄病变将进展为富脂质新生内膜，且再狭窄患者比非再狭窄患者ISNA更常见[10]。Habara等[11]研究显示，极晚期再狭窄病变常常可以在支架周围和新生内膜内观察到微血管形成。另有研究显示，伴有微血管形成比不伴有微血管形成斑块破裂发生率更高以及纤维帽厚度更薄[12]，表明微血管在ISNA形成中起着重要的作用，微血管是脂质斑块形成中为其输送红细胞和炎症细胞的重要通道，与斑块的不稳定性、斑块内出血、斑块破裂密切相关。微血管在OCT图像上表现为无信号的管腔结构。Kang等[9]研究50个DES再狭窄病变显示，90%新生内膜含有脂质积累，10%的新生内膜含有钙沉积，此外，26个再狭窄病变（52%）有至少1处TCFA和29个再狭窄病变（58%）有至少1处支架内新生内膜破裂。因此，再狭窄病变晚期多有ISNA形成，并且ISNA的组织成分与典型动脉粥样硬化斑块的组织成分一致[13]。

4 BMS、DES植入后ISNA的形成

BMS的应用已显著地降低了单纯球囊扩张时代的再狭窄率，然而，由于平滑肌细胞增值及细胞外基质产生，BMS的植入并不能消除裸金属支架下的新生内膜生长。一项长期随访研究揭示，BMS内新生内膜显示三期管腔反应，6个月内的早期狭窄阶段，6个月~3年的中期狭窄减退阶段，超过4年的晚期管腔再狭窄阶段，这些发现表明，在晚期阶段，BMS内的新生内膜组织不仅易发生空间改变，而且易发生性质上的改变，特别是形成ISNA[14]。先前认为，BMS内新生内膜发生动脉粥样硬化改变是罕见的，但血管内成像研究揭示，BMS植入5年后新生动脉粥样硬化改变并不罕见[15]。

Nakazawa等[4]纳入299例尸检病例（197个BMS和209个DES），研究显示，无论是BMS，还是DES，新生动脉粥样硬化均是不断进展的，与BMS相比，DES的ISNA发生率更高，且发生时间更早，DES相关的ISNA更具有不稳定性特征。值得注意的是，Otsuka等[16]研究发现，即使第二代DES植入后也会形成ISNA，且第二代与第一代DES的ISNA发生率没有差异，大约为30%，由此说明，即使是第二代DES植入后，也不能避免ISNA形成，因此，长期随访依然是必要的。

5 ISNA形成的病理学背景

最近研究显示，在长期随访中发现DES伴随着延迟和渐进的新生内膜增殖，被称为“晚期追赶”现象[4，17]。尽管DES内新生内膜持续生长，最终导致主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events， MACE）的发生机制尚不清楚，但在DES植入后的极晚期阶段，细胞毒药物的影响及聚合物相关的慢性炎症使内皮细胞持续受损，从而导致新生内膜组织的不稳定和增殖。此外，不稳定和增殖的新生内膜可能构成动脉粥样硬化改变的病理学背景。已有研究表明，DES支架柱周围的慢性炎症直接损伤正常的血管愈合过程，从而诱发支架内皮化不良，炎症加速血管愈合过程的空间异质性，进而与后续的新生内膜受损和过度生长相关。

最近使用人尸检样本的研究显示，BMS植入1年后，新生内膜组织主要由平滑肌细胞和胶原纤维组成，然而，与普通球囊成形术后的血管反应不同，BMS周围的血管组织显示以血细胞聚集为特征的长期慢性炎症，由此说明，即使在临床过程稳定的的患者中也会出现金属异物炎性反应，尤其是在BMS植入超过4年以后，支架柱周围的慢性炎症、平滑肌细胞增值、泡沫状巨噬细胞浸润可能与动脉粥样硬化形成有关。因此，BMS支架柱表面覆盖的新生内膜易受特定血管反应的影响。此外，全身动脉粥样硬化的刺激也会影响局部冠状动脉的新生内膜组织，随后这种组织转变为具有不稳定特征的新生动脉粥样硬化病变，不稳定特征包括斑块破裂、侵蚀和随后的血栓形成。

6 ISNA的OCT发现

ISNA形成的确切机制尚不清楚，但OCT的应用为其提供了重要线索。Tian等[18]研究显示，ISNA常常发生于支架近端和远端部分，较少发生于支架中间部分，ISNA的发生常常伴有新生内膜微血管形成，邻近斑块脂质含量越高其ISNA发生率越高。Takano等[15]应用OCT研究发现随着支架植入时间的延长，纤维性的新生内膜可能转变成富脂质的新生内膜；支架植入5年后，67%的BMS内膜转变成富脂质的新生内膜；此外，血管造影显示非再狭窄的BMS植入患者中观察到了新生动脉粥样硬化改变，且纤维帽破裂和血栓形成与新生动脉粥样硬化改变有关。Vergallo等[19]研究显示，支架植入后新生内膜增生程度与新生内膜脂质积累呈正相关，支架内新生内膜越厚，新生内膜脂质负荷越严重，DES的脂质积累多少与新生内膜增生程度呈正相关，这种关联与支架类型及支架植入时间无关。新生内膜肥厚和ISNA可能有着类似的潜在机制，涉及慢性炎症、内皮功能障碍及促炎细胞因子的参与，而BMS内广泛的新生内膜肥厚，可能放大支架内血流动力学紊乱，主要表现为新生内膜进一步增生，最终导致新生动脉粥样硬化改变。相比之下，与BMS相比，DES植入后不完全和完全内皮化所诱导的炎症刺激新生内膜生长和脂质沉积于内皮下间隙，导致早期的ISNA形成。

最近Tian等[18]报道了关于第二代DES植入后ISNA的发生率（25.6%），该结果与第二代DES的病理学研究结果相似[16]，甚至说明，第二代DES比BMS更早形成ISNA，特别是在DES植入后的再狭窄病变。

7 ISNA形成的危险因素

ISNA形成的预测因素尚不清楚。Yonetsu等[10]研究了151例患者179个支架，多变量分析显示，支架年龄≥48个月、各种亚型的DES支架、目前吸烟、慢性肾脏疾病、使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-Ⅰ）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是ISNA形成的独立预测因子。而ACE-Ⅰ和ARB是ISNA形成的保护性因素。Lee等[7]校正心血管危险因素后，慢性肾脏病、低密度胆固醇>90 mg/dl、支架年龄是ISNA形成的独立预测因子，与DES的类型无关。

8 ISNA形成的临床意义

ISNA的发现打破了先前认为支架植入后的内膜增值是一种稳定状态的看法，随着时间的推移，增值的内膜会向新生动脉粥样硬化转化，表明内膜增值也与VLST形成密切相关[9]。

在目前检测不稳定斑块的方法中，OCT因其分辨率高，可以精确测量冠状动脉内、中、外膜、纤维帽厚度以及能对纤维帽中的巨噬细胞进行定量，这种独特的能力使得OCT技术成为目前识别易损斑块的最佳影像学手段。Macneill等[20]通过OCT成像对罪犯病变与非罪犯病变中的巨噬细胞密度进行定量分析，结果显示，不稳定型心绞痛患者巨噬细胞密度明显增加，罪犯病变部位的巨噬细胞密度显著大于非罪犯病变，破裂部位显的巨噬细胞密度显著大于非破裂部位[（6.95±1.60）%，（5.29±1.17）%；P=0.002]， 罪 犯病变表面的巨噬细胞浸润更能预测不稳定的临床情况。由此暗示，通过OCT检测冠心病患者冠脉病变中的巨噬细胞密度有助于对患者预后进行预判并指导下一步治疗。

最近多中心临床研究显示，二次MACE事件的发生几乎等同于ACS患者支架植入的罪犯病变或非罪犯病变，3年内MACE事件发生率12.9%归因于先前罪犯病变的支架植入[21]。此外，最近的一次大型队列研究表明，在7年随访时间内，第一代DES植入患者靶病变重建率和VLST发生率处于递增的趋势[17]。Amabile等[22]运用OCT识别VLST患者ISNA的存在，10例具有明确的VLST患者的冠状动脉节段出现ISNA，与非VLST患者相比，ISNA病变支架柱覆盖不良及新生内膜明显增厚。Ali等[23]研究表明新生动脉粥样硬化改变与DES围手术期心肌梗死增加有关。这些发现表明ISNA形成在支架植入晚期阶段触发支架相关的MACE事件发生的重要性。

综上所述，ISNA形成与晚期支架失败及晚期MACE事件发生密切相关。目前关于ISNA的发生机制尚不清楚且尚无有效的方法预防ISNA形成，因此，探索ISNA的发生机制、危险因素及防治措施有望成为预防晚期支架失败及晚期MACE事件发生的新选择。

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