茵栀黄口服液临床应用与研究进展

刘筠

茵栀黄口服液临床应用与研究进展

刘筠

茵栀黄口服液是由茵陈蒿、栀子、黄芩、金银花等组成的中成药制剂。目前临床上广泛用于免疫性肝损伤、新生儿黄疸、母婴血型不合引发的新生儿溶血等疾病的治疗。本文就目前茵栀黄口服液在临床上的应用、配伍和机制研究做一综述。

茵栀黄口服液；临床应用；联合用药；作用机制

茵栀黄口服液的主要成分包括菌陈蒿、栀子、黄芩和金银花。茵陈为菊科植物茵陈蒿的干燥幼菌, 味苦性寒, 具有清热解毒、利胆、对抗肝损伤和抗病毒作用［1］。栀子为茜草科植物栀子的干燥成熟果实, 具有凉血解毒、促进胆汁分泌和活血化瘀的作用［2］。黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根, 兼有消炎、利胆、安胎作用［3］。金银花消炎、解毒、利胆作用显著［4］。各味中药成分在肝胆和气血运行的调理作用使得其成为临床上免疫性肝损伤、新生儿黄疸、母婴血型不合所致新生儿溶血等疾病的重要防治药物。

为提高治疗效果, 临床上常将茵栀黄口服液与其他药物联合应用, 并且取得了不错的治疗效果。对于茵栀黄口服液的作用机制, 有学者应用现代药学的方法进行了初步的研究和探讨。这为进一步改善其临床疗效和开发新的临床应用以及阐明相关疾病的发病机制提供了基础。

1 临床应用

1.1 新生儿黄疸 新生儿时期由于胆红素产生较多, 肝脏对胆红素摄取与转化能力较低, 加之胆红素肠-肝循环, 易于发生新生儿高胆红素血症, 临床表现为皮肤、巩膜出现黄染现象, 亦称新生儿黄疸。有报道称新生儿中约有60% 患有黄疸, 其中5%～10%的病理性黄疸患儿需要干预治疗。低水平血清胆红素是重要的自由基清除剂, 对机体有保护作用。过高的胆红素可进入细胞干扰细胞的能量代谢, 引发线粒体损伤。线粒体功能障碍导致细胞产生过多氧自由基, 积累的自由基超过细胞的清除能力, 使细胞膜结构发生脂质过氧化,最终导致细胞凋亡和坏死。婴儿不成熟的血脑屏障功能导致此病累及神经系统等造成后遗症甚至危及生命。

新生儿黄疸中医称“胎黄”。中医认为, 本病多由母体湿热中胎毒熏蒸胎体或元气不足, 肝气郁结, 不能疏泄胎毒湿热之邪, 湿热胎毒郁结血分所致。对应于此, 茵桅黄中所含的茵陈、栀子、黄芩、金银花, 具有清热解毒、利湿退黄作用, 是其应用与新生儿黄疸治疗的中医理论基础。目前,茵栀黄口服液因其安全性和良好的治疗效果, 成为临床上治疗新生儿黄疸的主要药物。其单用或是与蓝光、益生菌、维生素等药物合用用于新生儿黄疸的报道众多［5-7］。

1.2 母婴血型不合致新生儿溶血(hemolytic disease of the new born, HDN) 母亲和胎儿间Rh血型不合和ABO血型不合是新生儿溶血病的主要病因。如果胎儿从父亲遗传来的红细胞表面抗原是母亲所没有的, 胎儿红细胞进入母体后使母亲产生相应的抗体, 这些抗体再通过胎盘进入到胎儿体内, 导致免疫反应, 发生溶血。据统计, ABO血型不合妊娠占总出生数的27.7%, 其中20%发病, 有临床症状者5%。有资料显示,由本病所致死胎者占0.3%, 发生重度胆红素血症占27.2%, 在新生儿期死亡占1.4%, 发生胆红素脑病占5.9%［8］。HDN患儿在黄疸出现时和黄疸消退之后都有可能出现不同程度的贫血。同时, 溶血会引发血中年胆红素的升高, 引发黄疸, 严重的高胆红素可导致核黄疸, 表现为手足徐动、智力及运动发育障碍、听力障碍和牙釉质发育不良等。HDN患儿黄疸的出现和进程迅速, 应当与常规黄疸加以区分。HDN的治疗主要是减轻胆红素损伤, 纠正贫血, 必要时进行换血治疗。目前,采用茵栀黄口服液预防母婴血型不合 HDN 的研究较少。有报道称, 茵栀黄口服液用于孕期降低血型抗体效价, 早期干预治疗母婴血型不合新生儿溶血病具有较好疗效［9,10］。

1.3 免疫性肝损伤 免疫性肝损伤是一种由于免疫因素引起的进行性肝实质破坏、通过异常免疫、炎症应答导致肝损伤的一类疾病, 表现为肝细胞变性坏死、纤维、结缔组织增生,肝组织大量炎性细胞浸润和出现大量自身抗体, 多由肝炎病毒、巨细胞病毒以及自身免疫功能紊乱等因素引发。病理学检查可见肝细胞碎屑及小叶样坏死, 并伴有转氨酶和胆红素升高。随着疾病的发生发展, 免疫性肝损伤可导致肝纤维化、肝硬化乃至肝脏肿瘤。临床上有对茵栀黄口服液用于黄疸型婴儿肝炎综合征、黄疸型戊型肝炎、慢性乙型肝炎、新生儿巨细胞病毒肝炎、非酒精性脂肪性肝炎以及药物性肝炎的报道。需要注意的是, 相对于茵栀黄注射液用于炎性肝损伤的大量报道, 茵栀黄口服制剂用于此类疾病的报道尚少。

2 联合用药

2.1 用于新生儿黄疸防治的联合用药

2.1. 1 益生菌 当下, 对于茵栀黄口服液与益生菌联合用药用于新生儿黄疸治疗的报道较多。观察双歧杆菌三联活菌散联合茵栀黄佐治新生儿黄疸的临床效果, 发现联合用药较单纯茵栀黄用药降低胆红素水平的速度更快, 效果更强。有研究报道了加用布拉氏酵母菌对茵栀黄治疗新生儿黄疸的疗效影响, 发现联合用药组第1天血清总胆红素下降值和日均下降值均大于对照组, 显效率和总有效率均明显高于对照组,且不良反应发生率明显低于对照组。观察酪酸梭菌活菌散与茵栀黄联合用药的治疗效果, 发现治疗过程中无不良反应且治疗效果较茵栀黄显著提升。

2.1. 2 蓝光、日光 观察茵栀黄联合蓝光照射与单纯蓝光照射对新生儿高胆红素血症的治疗效果, 发现联合治疗组所需治疗时间以及整体有效率显著优于单纯蓝光治疗组。于光疗时间长, 易出现脱水、发热、腹泻、皮疹等副作用, 而日光的获取方便且更自然, 因而可减少治疗费用和增加患儿顺应性。

2.1.3 维生素 在茵栀黄用于新生儿迁延性黄疸的治疗,有报道称加用维生素C治疗7 d后显著提高了黄疸消退率。在包含茵栀黄的新生儿黄疸的常规治疗方案中, 加用维生素E可显著提高疗效。

2.1.4 蒙脱石散 有研究对比了茵栀黄颗粒联合蒙脱石散与茵栀黄联合双歧三联活菌胶囊对于新生儿黄疸的治疗效果, 发现两者均有良好的治疗效果, 且联合蒙脱石散的治疗效果优于双歧三联活菌。

2.1.5 培菲康散剂 有研究表明培菲康联合茵栀黄用于新生儿黄疸治疗效果优于培菲康单用、茵栀黄单用, 黄疸消退时间及胆红素水平均明显改善。

2.2 在其他疾病治疗中的联合用药

2.2. 1 拉米夫定 拉米夫定是核苷类似物, 是临床用于病毒性肝炎治疗的重要药物。有研究发现, 茵栀黄与拉米夫定联合用于慢性乙型肝炎患者3个月, 丙氨酸转氨酶(ALT)、血清谷草氨转氨酶(AST)改善情况及HBV-DNA转阴率均显著优于拉米夫定治疗组。

2.2. 2 糖皮质激素 研究表明糖皮质激素联合茵栀黄注射液可明显改善重症酒精性肝炎患者的肝功能, 减少并发症,提高患者生存率。茵栀黄常与其他如还原型谷胱甘肽、葡醛内酯、维生素等药物联合用于婴儿肝炎综合征的治疗。糖皮质激素常用于重型肝炎或是肝衰竭患者的治疗。与酒精性肝炎的报道不同, 研究发现在婴儿肝炎综合征常规药物治疗的基础上, 加用糖皮质激素, 不仅不能改善疗效, 反而疗效有所下降, 且感染率增加。

2.2. 3 更昔洛韦 临床上, 更昔洛韦可用于新生儿巨细胞病毒肝炎的治疗。研究发现在更昔洛韦注射液治疗的基础上加用茵栀黄口服液, 可显著改善ALT、AST、总胆红素(TBIL)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、干扰素(IFN-γ)和尿巨细胞病毒DNA(CMV-DNA)转阴率。

3 作用机制研究

现代药理学研究通过在疾病动物模型的测试, 发现茵栀黄具有抗炎、抗氧化、保护线粒体、抑制细胞凋亡和保护肝细胞表面转运体的作用。为便于研究, 已有的研究主要在茵栀黄注射液展开, 对于茵栀黄口服液的作用机制可作为参照。3. 1 抑制细胞凋亡 在D-氨基半乳糖(D-Ga1N)和内毒素脂多糖(LPS)诱导的大鼠急性肝衰竭模型, 茵栀黄注射液可通过上调Bcl-2蛋白表达和下调Bax蛋白表达减少急性肝功能衰竭大鼠肝细胞凋亡。

3.2 减轻炎性损伤和自由基损伤 茵栀黄注射液能降低ConA诱导的小鼠免疫性肝损伤肝内炎症介质TNF-α、IFN-γ、IL-4的分泌, 增加调节性细胞因子IL-10的分泌,减轻肝脏细胞的炎症反应。在Α2萘异硫氰酸酯所致大鼠黄疸模型, 茵栀黄注射液能明显减轻肝细胞变性、坏死和肝小胆管增生, 同时ALT、AST、TBIL、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、丙二醛(MDA)含量显著降低, 过氧化物歧化酶(SOD)含量显著升高, 说明茵栀黄的抗肝损伤作用与其抑制炎症反应, 加强氧化自由基的清除有关。

3.3 保护线粒体 在新生大鼠胆红素脑损伤模型, 腹腔注射茵栀黄可剂量依赖性的保护脑组织, 其机制可能与稳定钠钾ATP酶, 减少线粒体损伤有关。

4 小结

由于其组方中良好的清热解毒、保肝利胆和活血化瘀功效, 茵栀黄口服液在临床上新生儿黄疸、母婴血型不合致新生儿溶血和免疫性肝损伤等疾病的治疗中展示出良好疗效。合理的配伍应用, 可显著改善其临床治疗效果。现代药理学的研究表明, 茵栀黄的作用机制可能与其抗炎、抗氧化、保护线粒体、减少细胞凋亡以及保护肝细胞表面转运蛋白有关。进一步的作用机制研究对于揭示发病机制和指导临床用药有重要意义。

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.23.202

2015-03-23］

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