手足口病临床防治研究进展

韦佩俭

手足口病临床防治研究进展

韦佩俭①

手足口病是主要由肠道病毒71型与柯萨奇病毒A16引起的常见感染性疾病，多发于学龄前儿童，其累及区域广、发病率高等特点引起人们的广泛关注，其中由肠道病毒71型感染者更容易引起严重并发症，而且致死率较高。本文就手足口病近年来的防治研究进展作一综述，为该病的临床防治措施提供理论依据。

手足口病； 临床研究； 进展

手足口病（Hand-foot-mouth disease，HFMD）是一种由多种肠道病毒感染引起的急性传染性疾病，主要发生于学龄前儿童，尤其是5岁以下婴幼儿[1]。主要临床表现为发热及手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹，除了极少数症状较为严重外，大多数患儿症状均较轻微，预后良好，重症病例常合并有无菌性脑炎、脑膜炎等中枢神经系统疾病及神经源性肺水肿、心肌炎、循环衰竭等并发症，处理不及时可导致死亡。肠道病毒包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、致肠细胞病变人孤儿病毒（ECHO简称埃可病毒）及新型肠道病毒等，共71个血清型；引发HFMD的肠道病毒主要为柯萨奇A16型病毒（CoxA16）和肠道病毒71型（EV71），该类病毒归属于微小核糖核酸病毒科（小RNA病毒）。虽然认为该类病毒感染为自限性疾病，但由于目前仍无特异性疫苗进行预防，因此控制HFMD暴发仍面临较大困难，发病时需及时治疗避免病情进展至重症阶段。本文就近年来关于HFMD治疗方面的新进展作一概述。

1 基础治疗

1.1 抗病毒药物 目前体外实验证实该类病毒对三唑氮核苷（利巴韦林）有效，利巴韦林为鸟苷类似物，其进入细胞后磷酸化为三唑氮核苷单磷酸，能竞争性的抑制多种细胞酶，阻断鸟苷单磷酸的合成，因而抑制多种RNA、DNA病毒的复制，从而达到抗病毒治疗目的。更昔洛韦（丙氧鸟苷）是继阿昔洛韦之后新开发的广谱核苷类抗病毒药，其主要作用是进入被病毒感染的细胞中，迅速被脱氧鸟苷激酶转化为单磷酸化合物，然后被鸟苷激酶和磷酸甘油激酶等转化成活性形式的三磷酸化合物，从而竞争性抑制脱氧鸟苷三磷酸酶与病毒DNA多聚酶结合，抑制病毒DNA合成，阻止DNA链延伸[2]。虽然体外实验提示肠道病毒对更昔洛韦无效，但依据其结构及抗病毒机制，多名学者在此方面进行研究及临床观察，均认为该药对治疗手足口病有效。陈富明[3]将确诊为HFMD的130例患儿随机分为两组后，对照组给予炎琥宁加三氮唑核苷，治疗组给予抗病毒药物更昔洛韦，结果治疗组发热和口腔、手、足、肛周皮疹好转时间明显短于对照组，显效率62.5％也明显高于对照组28.0％，且短期使用更昔洛韦未见明显不良反应，提示更昔洛韦能明显缩短患儿发热、口腔疼痛及手足口部皮疹消退时间。陈晓霞等[4]将120例HFMD随机分为3组各40例后，治疗组联合应用更昔洛韦和病毒唑（利巴韦林注射液），对照组1、对照组2分别单独使用更昔洛韦和病毒唑，结果治疗组总有效率为95.0％（38/40），分别明显高于对照组1、对照组2的77.5％（31/40）、67.5％（27/40），提示联合抗病毒药物治疗HFMD的效果优于单独使用单一抗病毒药物[5]。故联合抗病毒治疗效果优于单一抗病毒药物，主要考虑与两者结构及其抗病毒的机制共同作用有关。

1.2 丙种球蛋白的应用 在病毒感染治疗中应用丙种球蛋白（IVIG），主要是针对病毒感染后可出现免疫功能紊乱，从而导致严重的病毒血症。卫生部出版的《手足口病诊疗指南（2010年版）》中提出对于手足口病重症患者可酌情使用IVIG，总量2 g/kg，分2～5 d给予；肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）提出重症手足口病病例使用IVIG，可按照1.0 g/（kg·d），连续应用2 d，故目前对于IVIG治疗HFMD的剂量仍无统一标准。人静脉注射免疫球蛋白含针对多种病原微生物的中和抗体，是重要的肠道病毒感染被动免疫手段，其治疗涉及的病毒包括柯萨奇病毒、埃可病毒等在内的多种肠道病毒，对HFMD治疗具有较高的临床价值。杜淑珍[6]在综合治疗基础上加用大剂量IVIG（1 g/kg·d）治疗42例重症HFMD患儿，结果与对照组相比，发热病程和临床治愈总病程均明显缩短、有效率明显提高，分别为92.86％、69.05％，认为应用大剂量IVIG静点能有效阻止HFMD病情向危重型进展。傅峥军等[7]在常规治疗基础上应用常规剂量的IVIG[400 mg/（kg·d）]治疗早期重症HFMD患儿30例，结果退热时间、皮疹消退时间、住院时间等均短于对照组，总有效率也明显提高，分别为93.33％、69.23％。郝建华等[8]在比较不同剂量IVIG用于重症HFMD的治疗效果后，认为小剂量[200 mg/（kg·d）]与大剂量[1 g/（kg·d）]的疗效相当，在治愈率及发热、肢体抖动、神经系统病理征缓解时间、住院天数、脑电图等结果的比较上未表现出统计学差异，认为小剂量IVIG能在减少血源性疾病感染机会的同时降低患者的医疗费用。因此，在手足口病重症患儿诊治过程中，应充分考虑其临床分期、表现及病情进展快慢等因素，酌情使用不同剂量IVIG。

1.3 干扰素的应用 干扰素能阻断病毒感染、抑制病毒扩散，并增强杀伤T细胞毒作用和巨噬细胞吞噬功能，临床上使用足量干扰素来提高机体免疫力、抑制病毒及改善预后。阳淑容[9]在对症治疗及抗病毒治疗基础上加用重组人干扰素α-1b进行肌肉注射治疗，结果发热、皮疹消退时间明显缩短、总有效率明显提高，即86.79％与64.15％。李巧俊[10]采用雾化吸入干扰素α-2b治疗HFMD患儿也获得满意效果，且雾化吸入使用更方便、简单，药物经雾化后变成高流量均匀颗粒喷出，局部药物浓度明显提高，其局部治疗效果优于肌肉注射的给药方式。手足口病患儿多合并有疱疹性咽峡炎，应用干扰素雾化吸入，可有效缓解口腔炎症，且方法简便，患儿更易于接受。

1.4 中医药治疗 近年来中医药在HFMD的治疗中取得较大进展，很多中成药及中药注射剂也得到了广泛应用。抗病毒口服液是依据中医泻火验方中“白虎汤”、“清瘟败毒饮”的基础上改进而成，处方中主要成分为板蓝根、石膏、芦根、地黄、郁金、知母、石菖蒲、广藿香、连翘。区建坤[11]将HFMD患儿普通病例随机分组后，对照组采用常规退热、对症治疗及利巴韦林喷雾剂，治疗组加用抗病毒口服液治疗，结果与对照组相比，疗组退热时间、手足皮疹的消退时间、疱疹消退时间、治疗总有效率均明显较优，差异有统计学意义（P＜0.05），表明抗病毒口服液能缩短治疗时间、减轻患儿痛苦、安全性高。热毒宁注射液具有明显的抗病毒、抗炎、提高免疫力等多重作用，其主要成分为青蒿、金银花、栀子。张宝林等[12]在常规疗法基础上加用热毒宁注射液治疗重型HFMD患儿38例，结果治疗组各项指标包括IL-18、IL-10、TNF-α、Glu、WBC等改善程度均明显优于对照组，而且退热、皮疹、口腔溃疡消失、神经系统受累表现恢复及住院时间均明显短于对照组，提示热毒宁能明显提高重型HFMD患儿免疫功能、缩短病程。目前临床用于治疗HFMD并体现出较好疗效的中药制剂还有痰热清、喜炎平、炎琥宁、蒲地蓝消炎口服液、连花清瘟颗粒、小儿豉翘清热颗粒等。

2 并发症的处理

2.1 脑炎、脑膜炎 研究显示2岁以下小儿免疫机能尚未成熟，机体抗感染能力较弱，发生HFMD后合并脑炎的风险更大。由于病毒感染后出现脑炎、脑膜炎脑脊液检查均提示为无菌性改变，发生脑炎后，均需给予积极的综合处理，具体措施包括：（1）控制颅内高压、缓解脑水肿，在限制液体入量的同时，给予甘露醇0.5～1 g/kg快速静脉滴注，1次/4～6 h，病情缓解后逐渐减量或停用，必要时可加用呋塞米、甘油果糖；（2）采用免疫球蛋白治疗，总量2 g/kg，分2～5 d给予，能有效阻止病情进行性加重，并可明显改善预后；（3）酌情给予激素治疗，激素可采用甲基强的松龙1～2 mg/（kg·d）或地塞米松0.2～0.5 mg/（kg·d）或氢化可的松3～5 mg/（kg·d），病情缓解后逐渐减量或停用；（4）应用抗病毒药物如利巴韦林等，有合并细菌感染者，可酌情加用抗菌药物治疗；（5）其他对症处理措施包括镇静、止惊、降温及保护脑细胞等。研究发现醒脑静注射液能直接作用于中枢神经系统，发挥降颅内压、缓解脑水肿、改善脑缺血缺氧、提高细胞耐缺氧能力及减轻神经细胞损害等多种作用；在常规处理的基础上可考虑加用醒脑静注射液，能显著缩短退热时间、易惊缓解时间、神经系统体征转阴时间[13]。

2.2 心肌损害 CoxA16和EV71感染机体后病毒经血流侵入心肌细胞并繁殖，破坏心肌细胞膜而直接损害心肌，也可由病毒毒素作用引起心肌损害；研究发现EV71及CoxA16对不同器官具有侵犯特异性，CoxA16更容易引起心肌损害。有研究发现HFMD患者心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白等检查异常，提示该病可合并心肌损害[14]。HFMD合并心肌损害的治疗以抗病毒、营养心肌为主，同时结合对症支持综合处理。抗病毒仍主要选用利巴韦林或更昔洛韦，营养心肌常选用维生素C、能量合剂、1，6-二磷酸果糖、磷酸肌酸钠等。磷酸肌酸钠（CP）是肌酸和磷酸组成的一种高能磷酸化合物，在心肌代谢中，CP是一种最重要、最直接的供能物质，内源性CP广泛分布于身体各部分，其中90％左右分布于心肌中，但内源性CP量极少，故在心肌损伤中积极补充内源性CP是解决心肌能量供应的最根本问题[15]。米力农为非洋地黄及非儿茶酚胺类强心药，其通过选择性抑制心肌细胞内磷酸二酯酶III，增加细胞内环磷酸腺苷（CAMP）改变细胞内外钙的转运，从而增加心肌收缩力，对血管平滑肌有直接松弛作用，可降低心脏前、后负荷，使充血性心衰的患者体循环血管阻力、肺循环血管阻力、肺动脉平均压和毛细血管楔压显著降低，心输出量、心脏指数和每博指数增加，但不增加心肌耗氧量[16]。韩鸣等[17]将确诊手足口病重症病例共70例，分成两组，在给予吸氧、心电监护、利巴韦林、甲基强的松龙、丙种球蛋白的治疗基础上，观察组35例给予米力农治疗，对照组35例采用西地兰、多巴胺治疗，结果观察组患儿在降低血压，减慢心率、改善末梢循环总的有效率上，明显高于对照组，提示米力农在治疗重症手足口病的临床应用具有疗效显著、针对性强、安全性高等优点。因手足口病患儿感染后可出现免疫功能紊乱，因此在心肌损害治疗中调节免疫治疗亦很重要，对于重症心肌炎患儿需早期应用大剂量糖皮质激素如地塞米松或氢化可的松来抑制过度免疫反应，缓解免疫损伤及细胞毒作用。

2.3 神经源性肺水肿 神经源性肺水肿是重症HFMD患者主要死亡原因，具有起病急、进展快、病死率高等特点，其病死率可高达60％～100％，发病后的临床进展及表现与急性呼吸窘迫综合征类似。其发病机制考虑为病毒感染中枢神经系统后，尤其是侵犯到脑干、脑脊髓等重要部位，出现神经系统损伤，机体发生过度应激，自主神经功能调节失衡，交感神经过度兴奋，儿茶酚胺大量释放，导致血液进入肺循环量骤然增加，肺微循环血管通透性增高，肺动脉压力升高。临床表现为呼吸、心率增快、肢端发凉、末梢循环不良，血压增高，出现粉红色、甚至是血性痰液[18]。治疗上主要以高PEEP呼吸机机械通气及大剂量甘露醇脱水降颅压、静脉丙种球蛋白、大剂量糖皮质激素等对症支持治疗为主。临床上，确诊HFMD合并神经源性肺水肿患儿，应立即静脉注射20％甘露醇，同时给予气管插管，机械通气治疗，根据患儿病情、肺部体征等及时调整呼吸机参数，并可给予甲泼尼龙、米力农、丙种球蛋白、利巴韦林，干扰素等药物综合治疗。目前多数学者认为HFMD患儿出现呼吸节律不整、逐渐减慢、肺泡有效通气低下等中枢性呼吸困难时，应考虑合并出现神经源性肺水肿，应及早给予气管插管，进行机械通气治疗；恰当的气管插管时机，并避免反复或较长时间吸痰，可避免加重肺出血及缺氧，能有助于提高救治成功率、降低死亡率。

3 预防措施

由于目前对于HFMD仍无针对性疫苗来使用，因此有效的预防措施对减少或避免HFMD的发生至关重要。

3.1 控制传染源 患者与健康携带病毒者是HFMD的主要传染源；研究显示隐性受染者虽然并未表现出明显症状，健康的携带病毒儿童及症状轻微的患者均具有隐性的感染特点，也是HFMD的主要传染源，在流行期间隐性感染者是发患者数的数十倍，与人群接触后具有一定传染性，而有效的隔离措施能使HFMD在疾病控制上具有积极的意义及良好的效果。在每个HFMD患儿家庭中至少有一位家庭成员具有EV71的感染迹象，而所有家庭成员中感染EV71的几率为52％，成年人感染HFMD后可在同一家庭的内部成员中传染[19]。因此，加强病原学及疫情的检测，提高高危患者鉴别能力，及时发现和管理好患者与健康携带病毒者，处理好家庭内部患者，对防止疾病蔓延扩散具有积极的意义。

3.2 切断传播途径 病毒可通过唾液、飞沫、手、污染物等经口或呼吸道进行传播，而且传染性强，可在幼儿园、社区、学校等形成暴发性大流行。张巍等[20]收集了657份HFMD患儿粪便样本进行检测分析后发现重型FHMD患儿病原体均为EV71；吸吮手指、吸吮玩具、饭前不洗手、便后不洗手、挖鼻孔、揉眼睛等不良卫生习惯是HFMD发病的危险因素。因此加强幼儿园、托儿机构对儿童日常用具、玩具、餐具和排泄物、粪便等及时清洗、消毒，室内保持通风和良好换气，加强对儿童个人卫生习惯的培养，流行期间尽量避免将儿童带至人群密集的公共场所，以减少感染会。

3.3 疫苗的应用 目前针对HFMD主要感染病毒的疫苗正处于研究阶段，并获得了一定的进展，目前的疫苗研究主要是针对EV71型病毒。由中国生物技术创新服务联盟（ABO联盟）与中国食品药品检定研究所共同进行的国家Ⅰ类新药“手足口病EV71型疫苗的研究”获得了国家食品药品监督管理局批准进行临床实验研究，成为首个开展临床试验的EV型灭活疫苗，全球第1支HFMD灭活疫苗有望在国内率先使用。

3.4 加强健康宣教 加强对患儿及家长的HFMD相关知识的介绍和宣传，指导患儿及家长注意个人及环境卫生，做到饭前便后洗手，水果洗干净后再吃。流行期间尽量避免儿童到人群拥挤的场所、防止交叉感染，同时主要加强儿童的营养补充和休息睡眠，提高机体抵抗能力，尤其是重点加强对婴幼儿的保护措施。

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Research Progress in Clinical Prevention and Treatment of Hand-foot -mouth Disease/

WEI Pei-jian.// Medical Innovation of China，2015，12（11）：153-156

Hand-foot-mouth disease（HFMD） is a common infection disease in preschool children，it is usually caused by enterovirus 71 and coxsackievirus A16. HFMD had aroused peoples wide attention because the clinical features of involving wide area and much population.It has been noted that enterovirus 71 infection is more severe with serious complications and fatality.The progress on the prevent measures and treatment will be reviewed，and provide a theoretical basis for clinical prevention and treatment for HFMD.

Hand-foot -mouth disease； Clinical research； Progress

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.11.055

2014-12-02） （本文编辑：周亚杰）

①广西省河池市第一人民医院 广西 河池 546300

韦佩俭

First-author’s address：The First People’s Hospital of Hechi，Hechi 546300，China