精神分裂症血清胰岛素样生长因子2与临床特征的关系☆

2015-02-01梁锋杨远坚熊建文陈海波占瑾琼廖丹周朝雄胡茂荣闫琨魏波

中国神经精神疾病杂志 2015年7期

梁锋杨远坚熊建文陈海波占瑾琼廖丹周朝雄胡茂荣闫琨魏波

·论著·

梁锋*杨远坚**熊建文*陈海波*占瑾琼**廖丹**周朝雄*胡茂荣*闫琨**魏波*

目的探讨精神分裂症患者血清胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor-2，IGF-2）水平变化及其与临床特征的关系。方法纳入精神分裂症患者51例（患者组）和健康志愿者50名（对照组），采用阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评估患者的精神症状，连线测试A（trail making test A，TMTA）、数字符号编码测验（digit symbol coding subtest，DSCT）、持续操作测验（continuous performance test，CPT）和Stroop色词测验（Stroop color-word test，SCWT）评估两组的认知功能，使用酶联免疫吸附法测定两组血清IGF-2水平。结果患者组与对照组TMTA、DSCT、CPT和SCWT测试结果均存在统计学差异（P＜0.05）。患者组血清IGF-2水平低于对照组[（202.7±40.7）ng/mL vs.（365.9±65.5）ng/mL]，差异有统计学意义（P＜0.01）；首发和复发患者血清IGF-2水平无统计学差异（P＞0.05）。患者血清IGF-2水平与PANSS阴性症状分（r=-0.397，P= 0.004）、CPT分值（r=0.378，P=0.006）、SCWT单词总数（r=0.289，P=0.040）、SCWT颜色总数（r=0.327，P=0.019）、SCWT色/词总数（r=0.386，P=0.005）的相关性具有统计学意义。结论精神分裂症患者血清IGF-2水平下降与阴性症状和认知损害有关，提示IGF-2参与该病发病过程，可能是评价疾病严重程度的生物学指标。

精神分裂症胰岛素样生长因子2阴性症状认知功能

神经发育假说认为精神分裂症与神经发育障碍有关，遗传因素和母孕期损伤可通过影响大脑发育导致个体在青春期后出现精神分裂症症状[1]。胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGFs）是一类多功能细胞增殖调控因子，在神经生长和发育过程中发挥重要作用[2]。IGFs包括IGF-1和IGF-2。研究发现，精神分裂症患者及其健康后代血浆IGF-1水平显著下降，其浓度与阳性症状严重程度呈负相关[3-4]；精神分裂症模型小鼠中枢IGF-1含量也存在异常[5]。这些结果提示IGF-1参与精神分裂症的发病过程。然而，作为同源性的IGF-2在精神分裂症发病中的作用尚不甚清楚。本研究通过检测精神分裂症患者血清IGF-2水平，分析其与精神分裂症核心症状的关联性，初步探讨IGF-2在精神分裂症发病中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者组为2013年5月至2014年6月在江西省精神病院住院治疗的首发和复发精神分裂症患者。入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类第10版》（International Statisti⁃cal Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂症诊断标准；②汉族；③年龄18～60岁；④阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评分≥60分；⑤入院前2月内未使用过抗精神病药物；⑥右利手。排除标准：①患有其它精神障碍、酒精或药物滥用、器质性精神障碍等疾病者；②伴有严重心、肝、肾、内分泌、血液等内科疾病者；③孕妇及哺乳期妇女。对照组来自本院职工。纳入标准：①无精神分裂症或其他精神疾病史、家族史；②汉族；③年龄18～60岁；④右利手。排除标准同患者组。患者组共纳入51例，对照组纳入50名。本研究通过江西省精神病院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 血清IGF-2测定患者组与对照组均于入组后次日早晨7:00～8:00空腹状态下，采用真空采血管抽取静脉血5 mL，分离血清，置于-70℃低温冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法（en⁃zyme-linked immunosorbent assay,ELISA）测定血清IGF-2含量，使用仪器为北京普朗新技术有限公司生产的酶联免疫检测仪（型号DNM-9602），检测试剂盒为武汉优尔生科技股份有限公司生产。检测方法按试剂盒说明书执行。所有检测均由同一操作人员使用同一批次试剂盒、同一仪器统一进行。

1.2.2 精神症状和认知功能评估采用PANSS评估精神分裂症患者的精神症状及其严重程度。PANSS包括阳性症状、阴性症状和一般精神病理症状等3个分量表。两组的认知功能则采用连线测试A（trail making test A，TMTA）、数字符号编码测试（digit symbol coding subtest，DSCT）、持续操作测验（continuous performance test，CPT）及Stroop色词测验（Stroop color-word test，SCWT）进行评估。其中TMTA和DSCT反映大脑信息处理速度，CPT测量注意警觉力，SCWT评估工作记忆能力。TM⁃TA评价指标为完成按顺序连接阿拉伯数字所需时间；DSCT评价指标为90 s内将数字填写到对应符号下面的正确答案数；CPT评价指标为一系列数字在计算机显示器上短时间呈现时，个体对数字的反应时、漏报率和虚报率的综合指标，由电脑软件自动计算并以CPT分值表示，得分越高，反映注意警觉力越好；SCWT评价指标为受试者在45 s内所念汉字或颜色的正确数。PANSS和认知功能评估由接受统一培训的2名主治医师进行测评，其对51例精神分裂症患者进行测评的一致性检验组内相关系数（intra-class correlation coefficient，ICC）值均大于0.75。

1.3 统计学方法应用SPSS 18.0进行统计分析。患者组和对照组的认知功能测验结果采用独立样本t检验进行组间比较；患者血清IGF-2水平与年龄、性别、病程、发病次数、PANSS评分和认知功能各测验结果的相关性检验采用Person相关分析。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 社会人口学特征患者组51例，其中男25例，女26例；年龄18～47岁，平均（30.1±7.7）岁；受教育年限3～20年，平均（10.6±4.8）年；体质指数（body mass index，BMI）17.1～25.3 kg/m2，平均（21.1±1.7）kg/m2；病程1月至22年，中位数5年，四分位间距6.5年；发病次数1～6次，中位数2次，四分位间距2.5次；首发患者（第1次发病）19例，复发患者（第2次及以上发病）32例。对照组50名，其中男25名，女25名；年龄20～50岁，平均（31.4±7.7）岁；受教育年限6～22年，平均（11.7±4.8）年；BMI为17.3～25.5 kg/m2，平均（21.0±2.0）kg/m2。患者组和对照组的性别（χ2=0.010，P=0.922）、年龄（t=0.812，P= 0.419）、受教育年限（t=1.246，P=0.216）、BMI（t=-0.321，P=0.749）均无统计学差异。

2.2 精神症状和认知功能评估精神分裂症患者PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分和一般精神病理分分别为（80.6±8.7）分、（22.3±3.6）分、（14.0± 4.3）分、（44.2±5.1）分。两组认知功能评估结果如表1所示，患者组TMTA时间高于对照组（t=-11.363，P＜0.001），而DSCT得分（t=18.505，P＜0.001）、CPT分值（t=11.196，P＜0.001）、SCWT单词总数（t=12.871，P＜0.001）、SCWT颜色总数（t= 6.934，P＜0.001）和SCWT色/词总数（t=8.142，P＜0.001）均低于对照组。

2.3 两组血清IGF-2水平患者组血清IGF-2水平为（202.7±40.7）ng/mL，低于对照组的（365.9±65.5）ng/mL，差异有统计学意义（t=15.018，P＜0.001）。首发和复发患者血清IGF-2含量分别为（202.1± 53.2）ng/mL和（203.5±46.2）ng/mL，两者差异不具有统计学意义（t=-0.074，P=0.941）。

2.4 精神分裂症患者血清IGF-2水平与精神症状的相关性相关分析显示，患者组血清IGF-2水平与其年龄、性别、病程、发病次数、PANSS总分、阳性症状分及一般精神病理分等均无统计学相关性（P＞0.05），而与PANSS阴性症状分呈负相关（r=-0.397，P=0.004）。

2.5 血清IGF-2水平与认知功能的相关性患者组血清IGF-2水平与TMTA时间、DCST得分等无统计学相关性（P＞0.05），但与CPT分值（r=0.378，P=0.006）、SCWT单词总数（r=0.289，P=0.040）、SC⁃WT颜色总数（r=0.327，P=0.019）、SCWT色/词总数（r=0.386，P=0.005）的相关性具有统计学意义。对照组血清IGF-2水平与TMTA、DCST、CPT和SC⁃WT等测试结果均无统计学相关性（P＞0.05）。

3 讨论

表1 患者组和对照组认知功能结果(±s)

1）与对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.01

色/词总数21.5±10.31)36.7±8.3组别患者组对照组n 51 50 TMTA 74.2±19.81)38.3±10.7 DSCT 34.0±10.41)66.3±6.8 CPT 1.4±0.81)3.5±1.0单词总数54.6±14.81)85.6±8.6 SCWT颜色总数36.3±13.01)52.1±9.6

既往研究显示精神分裂症患者血清IGF-1水平明显降低[3]。作为同源的IGF-2，本研究发现精神分裂症患者血清含量也显著低于正常对照，其水平与患者年龄、性别、病程、发病次数、PANSS总分、阳性症状分及一般精神病理分等均无统计学相关性，而与患者阴性症状分和认知测验结果存在统计学相关，提示IGF-2与精神分裂症发病有关。首发与复发精神分裂症患者之间血清IGF-2含量没有差异，表明血清IGF-2水平可能是反映症状严重程度的生物学指标。

IGF也被称为“生长激素介质”，是生长激素产生生理作用过程中必须的一种活性蛋白多肽物质。van Beveren等[6]研究发现精神分裂症患者血清生长激素含量显著降低，该结论也为本研究结果提供辅助证据。然而，精神分裂症患者血清IGF-2水平下降的原因尚不清楚。精神分裂症患者脑组织内调节IGF-2合成的C/EBP信号存在异常[7]，该信号受到基因和表观遗传修饰的调节[8]，因此我们推测精神分裂症IGF-2含量异常是基因和环境等诸多因素共同作用的结果。此外，外周因素如胰岛素抵抗、肝脏代谢异常等也可能引起血清IGF-2水平改变。

阳性症状、阴性症状和认知损害症状是精神分裂症三大核心症状，认知损害往往伴随阴性症状而稳定地存在[9-10]。本研究利用PANSS量表评估患者精神症状，采用TMTA、DSCT、CPT及SCWT等检测患者和对照组的认知功能。结果发现，精神分裂症患者认知功能差于正常对照，两组相比具有统计学差异；患者血清IGF-2水平与阴性症状分以及反映注意力和工作记忆能力的CPT和SCWT测验结果具有关联，提示IGF-2参与精神分裂症的病理生理过程，可能是精神分裂症的潜在治疗靶点。动物实验结果也支持该推测。如研究发现IGF-2可调节啮齿类动物的情绪及多种认知功能，包括情感记忆、新物体认知、社会识别及空间参考记忆等[11]；可逆转精神分裂症相关基因——Dgcr8缺陷小鼠的海马神经生长及工作记忆缺陷[12]。

值得指出的是，Akanji等[13]开展的一项关于阿拉伯人群精神分裂症患者血清IGFs的研究发现，精神分裂症患者血清IGF-1及IGF-2含量高于正常受试者。本文结果与该研究发现不一致。导致该差异的原因可能与研究对象的入组标准不同有关，如Akanji等[13]选择稳定期的男性患者进行研究，这些患者正在服用抗精神病药物，而本研究选择2月内未使用抗精神病药物的急性发作期患者作为研究对象，且不限制患者性别；另外，种族因素也可能是导致该不一致结果的原因之一。

综上所述，本研究发现汉族人群精神分裂症患者血清IGF-2含量下降，其水平与患者阴性症状及认知功能损害存在关联，提示IGF-2可作为评价精神分裂症疾病严重程度的一个生物学指标。本研究也存在局限性，如研究方法简单，仅进行简单比较与相关分析，未纳入潜在的影响因素；同时本研究仅发现精神分裂症患者血清IGF-2水平与其阴性症状和认知损害存在关联，尚不能证实二者是否具有因果关系。未来需要通过更为严谨的研究设计及动物实验来进一步证实IGF-2在精神分裂症病理过程中的作用及意义。

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The relationship between serum insulin-like growth factor-2 levels and clinical characteristics in patientswith schizophrenia

.LIANG Feng,YANG Yuanjian,XIONG Jianwen,CHEN Haibo,ZHAN Jinqiong,LIAO Dan,ZHOU Chaoxiong,HU Maorong,YAN Kun,WEI Bo.Jiangxi Mental Hospital,Nanchang 330029,China.Tel:0791-88121297.

ObjectiveTo explore the change of serum insulin-like growth factor-2(IGF-2)and its relationship with clinical characteristics in patients with schizophrenia.MethodsFifty-one schizophrenic patients were recruited in the present study and 50 healthy volunteers served as controls.The serum IGF-2 level was measured using enzyme linked immunosorbent assay(ELISA).Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)was used to evaluate the psychotic symp⁃toms of patients.Trail Making Test-A(TMTA),Digit-Symbol Coding Test(DSCT),Continuous Performance Test(CPT) and Stroop Color-Word Test(SCWT)were used to evaluate the cognitive function of both groups.ResultsThere were sig⁃nificant differences in the results of TMTA,DSCT,CPT and SCWT between patient and control groups.The serum levels of IGF-2 were significantly lower in patients than that in controls[(202.7±40.7)ng/mL vs.(365.9±65.5)ng/mL,P＜0.01]. The levels of serum IGF-2 were not significantly different between first-episode and recurrent schizophrenic patients (P＞0.05).Furthermore,significant correlations were found between the serum IGF-2 level and the negative symptom sub⁃scale of PANSS(r=-0.397,P=0.004),CPT score(r=0.378,P=0.006),SCWT-word number(r=0.289,P=0.040),SC⁃WT-color number(r=0.327,P=0.019)and SCWT-word/color number(r=0.386,P=0.005)in schizophrenic patients.Con⁃clusionThe serum IGF-2 levels of patients with schizophrenia are significantly lower than that of healthy controls,and the IGF-2 level is associated with the severity of negative symptoms and cognitive impairments in patients,indicating that serum IGF-2 might be an indicator of the severity of schizophrenia.

Schizophrenia Insulin-like growth factor-2(IGF-2)Negative symptoms Cognitive function

R749.3

2015-03-27）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.07.004

☆ 江西省青年科学基金计划项目（编号：20142BAB215028，20142BAB215025）；南昌市科技支撑计划项目（编号：洪科发计字[2013]203号第15项）

* 江西省精神病院精神科（南昌 330029）

** 江西省精神病院实验中心