浅谈给药方案设计

【摘要】　临床给药方案取决于药效学（即药物对机体的作用）和药动学（即机体对药物的处置）。根据药物浓度的变化规律，以药动学原理计算药动学参数，设计个体化给药方案。

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.03.188

作者单位：150000 哈尔滨，黑龙江省妇幼保健院

Introduction to Dosage Regimen Design

LI Lin , Maternal and child health hospital in Heilongjiang province, Haerbin 150000, China

[Abstract] The clinical dosage regimen depends on the pharmacodynamics, the role of drug on body, and the pharmacokinetics which means the drug disposition of body. According to the regularity of the drug concentration and using pharmacokinetic principles to calculate the pharmacokinetic parameters to design the individualized dosage regimen.

[Key words]　Dosage regimen, Individual difference, Group difference

目前药理学和治疗学等教科书中推荐的药物剂量，大多是平均剂量，事实上只有少数安全、低毒的药物按平均剂量给药可以达到满意疗效，但多数药物并非如此。给予同一剂量后，有一部分患者疗效满意，另外一些患者则因血药浓度不足而疗效不佳，或因血药浓度过高而出现不良反应 [1]。一个理想的治疗方案可以定义为维持药物的血浆浓度在治疗窗口之中，即使血药浓度保持在有效治疗水平上而不引起毒性反应。

1　个体差异与给药方案设计

不同患者个体之间药物的分布、代谢及排泄速率存在明显的个体差异，它不仅存在于药动学方面，也存在于药效学中。产生个体差异的原因是多方面的，按重要程度排序依次为遗传、疾病、年龄、合并用药及各种环境因素等。

1.1　遗传因素

遗传因素可以解释大部分个体差异的原因，近年来运用分子生物学技术，尤其是药物基因组学的研究，逐渐可以解释遗传的变异对药物代谢的影响，并可根据遗传特点分析对药物代谢的影响，达到预测个体药物代谢的目的。

药物基因组学是随着人类基因组研究产生的新的学科，是基于药物反应的多态性提出的，属于遗传药理学范畴。药物遗传多态性表现为药物代谢酶、药物转运体、药物受体和药物靶标的多态性等，这些多态性可能导致许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。因此，药物基因组学主要阐明药物代谢、转运和药物靶分子的基因多态性与药物作用之间的关系（疗效和不良反应），研究基因变异、基因表达与药物作用之间的相互关系，探讨药物作用的基因变化规律。

遗传药理学主要研究个体遗传变异与药物代谢之间的关系；遗传多态现象是产生个体差异的重要基础，如代谢缺陷的人群服用正常剂量的原形药物后可发生不良反应。在药物代谢方面比较明确的几个遗传多态现象，如氧化多态性、S-甲基多态性和乙酰化多态性。

氧化多态性指许多小分子亲脂药物在体内被细胞色素P450混合功能氧化酶系统所氧化。异喹胍是第一个被证明存在氧化作用方面遗传多态现象的药物，从而发现异喹胍羟化酶。美托洛尔、恩卡尼等也是这种酶的底物。

乙酰化多态性具有重要临床意义，如慢乙酰化者服用异烟肼易致末梢神经病，故应调整异烟肼剂量或同时服用维生素B 6。

药物代谢的遗传多态现象之临床意义依赖于有关底物或代谢物活性及其总消除途径的重要程度。对那些药物活性主要源于药物本身、消除几乎完全经由体内代谢的药物而言，当在代谢较差者中应用时，应减少给药剂量，否则会出现更为明显持久的药效，伴随着更多的不良反应。可待因情形则相反，其镇痛活性源于其在体内经异喹胍羟化酶（CYP2D6）作用转化为吗啡，因此，缺乏异喹胍羟化酶的受药者，可待因不表现出镇痛效应。

1.2　疾病

是药物反应变异性的另一个原因。当患者患有肾功能损害或肝病、充血性心力衰竭、甲状腺病、胃肠道病及其他一些疾病时，需对常规剂量作较大调整。调整剂量既为病变器官的直接损害所需要，也为伴随疾病所致的激发损害所需要，如肾病患者可能发生药物代谢功能的改变，而尿毒症或肝病患者可能发生药物血浆蛋白结合和组织结合情况的改变。年龄、体重及合并用药在解释变异性来源方面也有重要意义。性别对变异性影响较小。食物能减慢胃排空，特别是脂肪类食物，可降低某些药物的吸收率。另外，食物是复杂的化学混合体，其中的每一种物质都可能与药物发生相互作用，如四环素与牛奶同服，则四环素与钙离子结合生成难溶性复合物，影响四环素的吸收，使其生物利用度降低。饮食也可影响药物的代谢，高蛋白摄入可导致酶诱导，从而加速一些药物的代谢；长期蛋白摄入不足，则使得药物代谢减慢。吸烟烟草对肝药酶的抑制作用可降低某些药物疗效和毒性，如地西泮、茶碱等。环境因素、地理位置也可影响药物效应的变异性。许多环境污染物可刺激肝药酶的合成 [2]。生活在城市和农村的患者对一些药物的剂量需求有差异。时辰药理学研究表明昼夜节律对药物效应有影响，这些研究对癌症的化疗以及其他疾病的治疗具有重要意义。

2　群体药动学与给药方案设计

群体药动学是总结由个体构成的群体的药动学，并建立患者的个体特征和药动学参数之间相互关系的一门学科。也可以说，它是将经典的药动学模型与群体统计模型结合起来，研究药物在人体内的典型处置过程。群体药动学研究的目的在于试图解释和探讨药物效应个体差异的原因（如年龄、体重等），为患者用药方案个体化提供定量的依据。

例如要获得一位患者的个体药动学参数，就应按照经典的药动学方法，完成一次个体药动学试验。一般需要取多个血样，然后根据药动学参数，调整给药方案；如用群体药动学方法，则只需要在治疗初期取1个或少量几个血样，用群体药动学程序估算个体药动学参数。但是在群体研究过程中，可能仅在某些时间点上有动力学数据，或者只是在常规治疗过程中所得数据 [3]。因此，得到的浓度一时间数据可能差异很大。但以下4种数据是必须考虑的：（1）稳态谷浓度，包括每例患者的剂量间隔及多个稳态浓度值；（2）平均稳态浓度及由其算得的浓度与清除率的关系；（3）口服给药后任何时间的血药浓度，欲使所有测定的时间点均能随机化是困难的，可以把1个剂量划分为n个相等或不等的时间，然后在每个病例的每个时间区取1个或多个样本，但不必在同一间隔内；（4）静脉或口服给药后任何时间的血药浓度。如果可同时测得静脉及口服给药后的数据，可算得分布体积、清除率及生物利用度的平均群体值。

为调整给药方案，一般是根据群体的药动学参数或常用剂量给予负荷剂量及维持剂量，在稳态后取血测定谷浓度，个别药物需同时测定峰浓度然后根据个体的剂量-血药浓度关系或患者个体的药动学参数，设计合理的给药方案。故血药浓度监测是帮助实现个体化给药的重要手段之一，给药方案个体化则是提高临床疗效的重要保证。