5%盐酸阿莫罗芬搽剂在甲真菌病中的应用

王爱平 李若瑜（北京大学第一医院皮肤性病科北京大学真菌和真菌病研究中心，北京100034）



5%盐酸阿莫罗芬搽剂在甲真菌病中的应用

王爱平 李若瑜
（北京大学第一医院皮肤性病科北京大学真菌和真菌病研究中心，北京100034）

【摘要】阿莫罗芬属于吗啉类广谱抗真菌药物，该文就有关5%盐酸阿莫罗芬搽剂在甲真菌病中的应用研究做一综述。【关键词】 阿莫罗芬；甲真菌病；疗效

甲真菌病是由皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌霉菌侵犯甲板和（或）甲床所致的甲疾病。由于甲真菌病的致病菌及临床类型等因素不同可以选择系统治疗、局部治疗或联合治疗。阿莫罗芬（Amo⁃rolfine）属于吗啉类抗真菌药物，主要通过抑制次麦角固醇转化成麦角固醇中的两个关键酶，即Δ14⁃位还原酶和Δ7⁃Δ8位异构酶，使次麦角固醇堆积于真菌细胞膜中，而麦角固醇大量减少，致胞膜结构和功能受损，真菌死亡。此外，角鲨烯、ignosterol等聚集，导致膜麦角固醇含量改变，进而使真菌细胞膜通透性发生改变，影响真菌代谢过程；同时还造成几丁质沉积，导致真菌生长障碍[1⁃2]。因此，阿莫罗芬具有杀菌和（或）抑菌活性，其杀菌能力主要依赖于阿莫罗芬的浓度和与之接触的时间，在较长的接触时间内用较低的药物浓度同样可以达到杀菌效果[1⁃2]。药理学研究显示阿莫罗芬在甲床和皮肤中有持续抗真菌作用，因此，适应证主治浅部真菌病。5%阿莫罗芬搽剂每周1次或2次应用6个月治疗甲母质未受累的轻度甲真菌病，在停药后3个月的真菌和临床治愈率为40%～55%。0．25%阿莫罗芬乳膏每天1次治疗浅部皮肤真菌病6周，有效率为85%～90%[3]。本文仅就5%盐酸阿莫罗芬搽剂在甲真菌病中的应用研究进行综述。

1　 体外抗菌活性

阿莫罗芬具有广谱抗真菌活性，对皮肤癣菌最敏感，其平均MICs全部低于0．1 mg／L，对皮肤癣菌的活性至少与丙烯胺类药物相当，比唑类药物活性高。念珠菌属对其敏感性存在明显的种间差异，但阿莫罗芬低于1 mg／L时，在一般情况下可以抑制念珠菌属的生长，阿莫罗芬对酵母菌的活性优于丙烯胺类药物，而与唑类药物活性相当。对非皮肤癣菌霉菌的敏感性亦不一致，曲霉属对阿莫罗芬具有耐药性[2]。

李若瑜等[4]对383株来自手足癣、体股癣和甲真菌病分离的致病菌进行体外抗菌活性研究，结果显示阿莫罗芬对皮肤癣菌的MIC范围为0．01～＞0．08 mg／L，对红色毛癣菌MIC50和MIC90均为0．04 mg／L；对指趾间毛癣菌（原名须癣毛癣菌）分别为0．04 mg／L和0．08 mg／L；对絮状表皮癣菌分别为0．02 mg／L和0．04 mg／L。对念珠菌属的MIC范围为＜0．125～64 mg／L，对近平滑念珠菌MIC范围为0．5 ～16 mg／L，MIC50和MIC90分别为0．5 mg／L和2 mg／L。对非皮肤癣菌霉菌MIC范围为0．5～64 mg／L，对帚霉属和枝孢霉属分别为0．5～4 mg／L和2～8 mg／L。对白念珠菌、茄病镰刀菌和黄曲霉MIC值较高，范围0．125～64 mg／L，MIC50和MIC90分别为4 mg／L和64 mg／L。

董平等[5]就阿莫罗芬与特比萘芬、伊曲康唑联合对80株分离自甲真菌病的致病菌进行体外药物相互作用研究，结果显示阿莫罗芬、特比萘芬、伊曲康唑单独应用时对皮肤癣菌的MIC几何均数（GM）分别为0．039 6 mg／L、0．012 mg／L和0．030 9 mg／L。对所有受试菌的协同作用阿莫罗芬与特比萘芬联合为67．12%，阿莫罗芬与伊曲康唑联合为66．67%，其中对皮肤癣菌分别为75%和65%；对念珠菌属（白念珠菌5株，近平滑念珠菌5株）分别为80%和62．5%；对非皮肤癣菌霉菌（枝孢霉属5株，黄曲霉2株，帚霉属3株）分别为25%和40%。未发现有拮抗作用。说明阿莫罗芬与特比萘芬或伊曲康唑联合应用时对甲真菌病致病菌具有一定的协同作用。

2　 药代动力学

盐酸阿莫罗芬搽剂能在甲板上形成一层非水溶性的膜，膜中含有高浓度的阿莫罗芬，能快速渗透进甲床，并可在甲上停留1周，形成一个药物池使之易于被释放并渗入甲板。在体外甲渗透模型中，它可以渗透并通过角质层。在甲真菌病终止治疗14 d后，甲板中存留的阿莫罗芬水平对皮肤癣菌和酵母菌的抗菌活性仍然高于MICs很多倍[2]。Polak对阿莫罗芬在人甲中的药代动力学变化进行了研究，结果发现阿莫罗芬在24 h内能穿透人甲板，其渗透动力学遵循指数关系。接触阿莫罗芬仅24 h，便在甲上层测得远高于大多数致病菌的MIC的药物浓度，上层浓度高于最低层的100倍。阿莫罗芬渗入人甲后的药物浓度还与甲板的厚度呈指数关系。体外研究显示松软的病甲存留的药物要少于坚硬致密的甲[2]。

Neubert等[6]比较了阿莫罗芬与环吡酮两种外用抗真菌药物的理化特性，结果显示阿莫罗芬由于通过亲水途径渗透进入甲板，因此，对于药物渗透到人类甲中更适合。而且，由于甲板的pH值、抗真菌药物的pKa值和它的基质的亲脂性特性，阿莫罗芬非常好的渗透进入真菌细胞。

另一项随机研究者盲研究[7]比较了外用3种抗真菌甲搽剂应用在甲表面上残留药物的研究，结果显示在24 h后阿莫罗芬搽剂在拇指甲的残留量明显高于8%环吡酮（P＜0．05），在用药后30、60、90 min直到8 h在拇指甲和足大趾甲的残留量明显高于28%噻康唑（P＜0．05）。临床也观察到在用药30 min后，噻康唑溶液还没有完全干燥。本研究显示阿莫罗芬搽剂比环吡酮和噻康唑对来自肥皂的化学外伤和直接的甲环境的机械侵害更加抵抗。但近年来，由于8%环吡酮甲搽剂的制剂进行了改良，提高了其体外渗透／穿透人类健康甲的能力，结果显示环吡酮明显优于阿莫罗芬[8⁃9]。

3　 临床应用

3．1 单一治疗

一项开放性、随机研究显示[10]，456例甲真菌病患者采用5%阿莫罗芬搽剂每周1次或2次治疗，疗程6个月，停药后2和3个月随访。结果显示每周2次的治愈率为54．2%稍高于每周1次的46%（P＝0．4）。每周2次或每周1次的总有效率分别为74%和68%，真菌学治愈率分别为76．1%和70．6%。仅有4例患者有轻度局部刺激。有19例患者进行了阿莫罗芬血浆水平浓度检测，所有患者的检测值低于检测限0．5 ng／mL。

另一项研究显示治疗指趾甲真菌病选择5%阿莫罗芬搽剂比8%环吡酮搽剂和28%噻康唑溶液有更好的价效比[11]。最新的研究评估了特比萘芬甲溶液、安慰剂和5%阿莫罗芬搽剂治疗轻中度甲真菌病（25%到≤75%甲板受累，甲母质未受累），特比萘芬甲溶液与安慰剂采用双盲、随机研究[12]，与5%阿莫罗芬搽剂采用开放研究。第52周判断疗效，结果显示完全治愈率特比萘芬甲溶液与安慰剂、5%阿莫罗芬搽剂无差别，真菌学治愈率和临床有效率（甲受累≤10%，真菌学阴性）特比萘芬溶液高于安慰剂，但与阿莫罗芬搽剂无差别。甲厚度是一个重要的预测因素；真菌学治愈可能需要6个月疗程；获得完全治愈及临床疗效需要10个月后；较长的疗程显示较高的治愈率。

3．2 联合口服特比萘芬

一项开放随机研究[13]评估了口服特比萘芬联合外用阿莫罗芬搽剂治疗甲母质受累的147例趾甲癣患者，随机分配到3个治疗组，阿莫罗芬搽剂每周1次外用15个月，联合口服特比萘芬250mg／d 6周（AT6）或12周（AT12），或单独口服特比萘芬12周（T12），随访到18个月。在3个月时，真菌清除率AT6组为35%，AT12组为27．5%，T12组为17．1%。在18个月时，完全治愈率分别为44%、72．3%和37．5%。另一项国际性、开放、多中心、随机、平行分组研究[14]，249例甲母质受累的趾甲癣患者随机分为两组，5%阿莫罗芬搽剂每1周1次外用12个月，联合口服特比萘芬250 mg／d 12周（AT12），或单独口服特比萘芬12周（T12）。在第18个月时，完全治愈率AT12组为59．2%，T12组为45%（P＝0．03）。这两项研究说明阿莫罗芬搽剂联合特比萘芬口服治疗甲真菌病的疗效明显优于单一口服特比萘芬，且具有更好的价效比。

96例甲真菌病患者随机分成3组，48例口服特比萘芬250 mg，每天2次，每个月连续1周（T）；24例口服特比萘芬联合外用8%环吡酮搽剂（TC），每晚1次；24例患者口服特比萘芬联合外用5%阿莫罗芬搽剂（TA），每周1次。疗程16周，24周和36周进行评估。结果显示临床治愈率T组为71．73%，TC组为82．60%和TA组为73．91%。真菌治愈率对皮肤癣菌甲感染分别为88．9%、88．9%和85．7%；对酵母菌甲感染分别为66．7%、100%和50%；对非皮肤癣菌霉菌感染疗效差。说明特比萘芬冲击疗法治疗甲真菌病亦有效，但与外用药物联合疗效未见有明显的差异[15]。

一项单中心、随机、开放、对照研究[16]，对累及甲母质的甲真菌病患者经过单一口服特比萘芬或阿莫罗芬搽剂联合特比萘芬治愈后，在未来的3 a内，26例患者采用阿莫罗芬搽剂每2周1次预防治疗，另26例患者未予处理。结果显示未处理组的患者甲真菌病复发更快，而应用阿莫罗芬搽剂组复发推迟200 d。在第1年时阿莫罗芬搽剂组复发率8．3%，未处理组31．8%（P＝0．047）。在第3年时阿莫罗芬搽剂组保持治愈率为70．8%，未处理组为50%（P＝0．153）。说明甲真菌病治愈后应用阿莫罗芬搽剂有预防复发的作用。

3．3 联合口服伊曲康唑

90例中重度念珠菌性指甲真菌病患者随机分成2组，伊曲康唑冲击治疗2个月，外用阿莫罗芬搽剂6个月；或伊曲康唑冲击治疗3个月。在3个月时，真菌学治愈率联合组为74%，单一组为60%。9个月时，完全治愈率分别为93%和81%[17]。另一项开放、随机、临床研究甲母质受累趾甲真菌病[18]，共131例患者，阿莫罗芬搽剂每周1次，疗程24周，联合伊曲康唑200 mg，每日1次，连服6周（AI6）或12周（AI12）；或口服伊曲康唑12周（I12）。12周时，真菌学治愈率AI6组为93．3%，AI12组为82．9%，I12组为41．2%（P＜0．001）。在24周时，完全治愈率分别为83．7%，93．9%和68．8%（P＜0．05）。这两项研究说明口服伊曲康唑联合阿莫罗芬搽剂治疗甲真菌病的疗效明显优于单一口服伊曲康唑的疗效，且具有更好的价效比。

3．4 联合化学溶甲

本研究采用序贯疗法比较了化学除甲后应用外用抗真菌药物和5%阿莫罗芬搽剂治疗甲癣的疗效和安全性，采用随机、平行分组、对照研究[19]。142例甲癣患者，足大趾甲受累，但甲母质不受累。一组先用含40%尿素软膏化学去除甲，然后外用环吡酮胺软膏8周，再用环吡酮搽剂25周；另一组单外用阿莫罗芬搽剂36周。在48周时，联合治疗组完全治愈率36．6%明显好于阿莫罗芬搽剂组12．7%（P＝0．001）。临床治愈率分别为53．5%和17% （P＜0．01）。说明化学溶甲去除病甲后再外用抗真菌药物治疗甲真菌病的疗效明显优于单一外用抗真菌药物。

3．5 联合激光治疗

Morais等[20]采用2940nm Er：YAG激光微小烧蚀甲后，再外用5%阿莫罗芬搽剂，初步研究结果显示这样处理甲后可以增加甲搽剂渗透到甲单位，从而增加了外用抗真菌药物治疗远端侧位甲下甲真菌病的疗效。

3．6 儿童应用研究

有两篇文献报道[21⁃22]采用5%阿莫罗芬搽剂各成功治愈一例婴儿（16个月大）和一例幼儿（20个月大）甲真菌病患者。

4　 结 语

阿莫罗芬属于吗啉类广谱抗真菌药物，5%阿莫罗芬搽剂具有良好的甲板渗透性，因此，对无甲母质受累的轻度甲真菌病患者治疗有效，每周1次或2次疗效相似。5%的甲真菌病患者在用药部位有轻微的不适，包括烧灼感、瘙痒、发红、局部疼痛等，但可以耐受[2]。对于甲母质受累的甲真菌患者则可以和口服抗真菌药物如伊曲康唑和特比萘芬联合，联合治疗比单一治疗具有更宽的抗菌谱，且有一定的治疗协同作用，可以明显提高治愈率，减少系统服药量，降低不良反应发生的风险，提高治疗的价⁃效比。初步研究亦显示5%阿莫罗芬搽剂可以作为甲真菌病治愈后的预防用药。

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[本文编辑] 施 慧

[收稿日期]2015⁃01⁃11

【文章编号】1673⁃3827（2015）10⁃0317⁃04

【文献标识码】B

【中图分类号】R 756．4

作者简介：王爱平，女（汉族），学士，主任医师．E⁃mail：wangap＠medmail．com．cn