趋化因子CXCL12/SDF-1及其受体CXCR4与系统性红斑狼疮的研究进展

吴晓蓓 苏美华 马天骄 毕黎琦

130033吉林大学中日联谊医院风湿免疫科1130024东北师范大学医院2

趋化因子CXCL12/SDF-1及其受体CXCR4与系统性红斑狼疮的研究进展

吴晓蓓1，2苏美华1马天骄1毕黎琦1

130033吉林大学中日联谊医院风湿免疫科1
130024东北师范大学医院2

趋化因子是一类可以使包括T、B细胞在内的多种白细胞亚群发生趋化运动的小分子细胞因子，参与多种自身免疫性疾病的发病。CXCL12是趋化因子CXC家族的成员，其与受体CXCR4结合后的生物学功能包括介导免疫炎性反应、调控造血干细胞迁移、归巢及血管发生、恶性肿瘤的浸润转移等。本文重点对CXCL12及CXCR 4在自身免疫性疾病系统性红斑狼疮中的研究进展进行综述。

系统性红斑狼疮；趋化因子；CXCL12；CXCR 4

趋化因子是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子，对嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等多种细胞均有趋化作用。在肿瘤、自身免疫性疾病、AIDS等多种疾病中均有趋化因子及其受体的参与[1]，CXCL12/SDF-1（基质细胞衍生因子）是CXC家族成员之一，主要趋化T细胞、B细胞、前B细胞和单核细胞。此外它还能使细胞表面的整合素活化增强其黏附能力，产生趋动作用，参与T细胞的活化。CXCR4是趋化因子CXCL12的受体，表达在T细胞、B细胞、单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞表面。两者结合后发挥功能，所以阻断CXCL12/CXCR4轴能减弱系统性红斑狼疮（SLE）的炎症和高免疫状态。

SLE是一种常见的自身免疫性疾病，可多器官受累，包括皮肤、肾、脑、肺和心脏。B细胞和T细胞在SLE的免疫功能异常过程中起重要作用，并且越来越多的研究表明，趋化因子参与了SLE的发病机制[2]。

CXCL12及CXCR4在狼疮小鼠中的研究：在不同狼疮小鼠模型的研究中，BXSB、MRL.lpr和B6.SLE1.Yaa小鼠血液中CXCR4的水平升高，升高的CXCR4水平延长了B细胞的存活时间和其向CXCL12浓度梯度的迁移[3]。此外CXCL12 在BALB/C鼠的血清、腹股沟淋巴结和脾脏的表达水平升高。另有研究表明用CXCR4受体拮抗剂CTCE-9908治疗小鼠后，小鼠的狼疮样特征减轻，自身抗体产生减少，肾炎减轻[4]。在NZB/W狼疮倾向鼠的研究中，CXCL12表达水平增高，并且其可增强小鼠腹膜B1a淋巴细胞的活性，导致小鼠肾炎的发生，其表达水平与IL-10相关，并且用抗CXCL12单克隆抗体阻断其与受体结合，可使小鼠的尿蛋白减少，死亡率减低。Wang A等人的研究也表明CXCL12参与了狼疮鼠的肾脏损害，在 B6.SLE1.Yaa、BXSB、MRL.lpr3种鼠系的肾小球和肾小管部位高表达[3]。

CXCL12及CXCR4在SLE患者中的研究

虽然CXCL12及其受体CXCR4在狼疮鼠模型的研究中结果是确切和一致的。但是在SLE患者的研究中却显示出与动物研究相矛盾的研究结果。CXCR4在狼疮小鼠的多种白细胞亚群中是高表达的，但是在Vincent B等人的研究中却发现CXCR4在SLE患者的白细胞表面表达减少，而且不同B细胞的表达水平也各不相同，在幼稚B细胞和抗体分泌的B细胞表面表达不足[5]。记忆CD4+T细胞在8例狼疮患者的研究结果表明CXCR4的百分率与健康对照组比较减低。另有研究证实在SLE患者的血清中CXCL12水平显著升高[6]，认为其表达的升高主要归因于其参与SLE患者血管损伤的发病机制，因为CXCL12可以趋化祖细胞从骨髓向外周血转移，参与缺血部位新生血管的形成。CXCL12在狼疮肾炎患者的肾组织中表达升高，并且与疾病的活动性相关[7]，文中还提及B细胞表面表达的CXCR4在活动性神经精神狼疮（NPSLE）患者高于非活动性NPSLE患者，并且在活动性NPSLE患者的脑脊液检查中发现CXCL12表达升高，说明CXCL12/CXCR4轴可能参与了SLE患者神经精神损害的发病机制。此外，在狼疮患者的皮肤活组织标本中，通过免疫组化染色发现CXCR4在血管周围的炎性细胞部位高度表达，而CXCL12则表达在树突状细胞和内皮细胞部位。趋化实验也证明CXCL12能够趋化皮肤归巢CD4+白细胞抗原阳性记忆T细胞。CXCR4在外周器官的高表达可能也进一步解释了其在患者外周血的检测中呈现下降趋势或未见升高的原因，可能该受体与CXCL12结合后从外周血迁移至这些器官。

趋化因子CXCL12和CXCR4在狼疮倾向鼠以及SLE患者血清及组织标本中的研究均说明它们参与了SLE及脏器损害的发病，尤其是在狼疮鼠研究中用受体拮抗剂给予治疗后，小鼠的肾脏损害减轻和死亡率明显下降，也为趋化因子CXCL12受体拮抗剂治疗LN提供了新的可能性。

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Research progress of chemotactic factor CXCL12/SDF-1 and its receptor CXCR4 and system ic lupus erythematosus（sle）

Wu Xiaobei1,2,Su Meihua1,Ma Tianjiao1,BiLiqi1
DepartmentofRheumatology,China-Japan Friendship HospitalAffiliated Jilin University 1300331
The HospitalofNortheastNormalUniversity 1300242

Chemokine as a kind of small cellular factorswhich canmakemany kinds of subgroup white blood cells including T and B cells to have chemotacticmovement involved in the pathogenesis of various autoimmune diseases.CXCL12 was amember of the CXC chemokines factors family and had biological functionsafter combinationwith its receptor CXCR4 includingmediated immune inflammatory response,regulating the migration of hematopoietic stem cell homing and angiogenesis,metastasis of malignant tumor,etc.This papermainly summarized the research progress ofCXCL12 and CXCR4 in autoimmune disease such as systemic lupuserythematosus（sle）.

Systemic lupuserythematosus（sle）；Chemokines；CXCL12；CXCR4

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.11.1