阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关的上呼吸道生物力学研究

涂途，周鹏.首都医科大学附属北京儿童医院 采购中心， 北京 00045；.首都医科大学附属北京同仁医院 医学工程处， 北京 00730

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关的上呼吸道生物力学研究

涂途1，周鹏2
1.首都医科大学附属北京儿童医院 采购中心， 北京 100045；2.首都医科大学附属北京同仁医院 医学工程处， 北京 100730

1 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）简介

1.1 OSAS的诊断及其危害

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome，OSAS）由Guilleminault于1976年首次命名，它是一种由于患者在睡眠中反复发生上呼吸道完全或不完全阻塞而导致频繁呼吸暂停或通气量减低的睡眠呼吸疾病，并伴有低氧血症、高碳酸血症等一系列并发症[1-2]。临床表现为打鼾、频繁呼吸暂停及呼吸浅慢、低氧血症、睡眠中断、白天嗜睡等。呼吸暂停在诊断上以睡眠过程中口鼻呼吸气流均停止10 s以上为标准，低通气是指通气量低于正常的50%以上并伴有动脉血氧饱和度下降超过4%。每晚7 h的睡眠当中，呼吸暂停和低通气次数≥5次/ h即可被诊断为OSAS[1,3]。长期患有OSAS会导致缺氧及睡眠结构紊乱，诱导动脉粥样硬化的发生与发展，还有可能损害呼吸中枢及呼吸相关的外周神经，引起中枢性睡眠呼吸暂停（Central Sleep Apnea，CSA），形成混合型睡眠呼吸暂停低通气综合征（Mixed Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome，MSAHS）[3]。OSAS的患者多有打鼾史，近50%的患者有高血压病史或就诊时发现高血压，或伴有其他心脑血管疾病，男性（男女比例8:1）、肥胖者居多，有家族遗传倾向[4]。

1.2 OSAS的治疗

治疗OSAS的目的是降低患者发生心脑血管疾病的危险性，降低OSAS相关的多系统合并症的总患病率和死亡率，改善和提高患者的生活和生命质量，其直接目的是减少睡眠时气道阻塞或塌陷的次数和时间。针对不同患者体质和需求的不同，目前临床上大致分为手术治疗和非手术治疗。手术治疗包括鼻道、咽喉、口腔、气管、下颌及手术减肥的胃减容术等[5]。非手术治疗包括减肥、体位治疗、器械装置治疗等。本文对几种主要的治疗方法进行如下介绍。

1.2.1 综合治疗

综合治疗包括改变不良生活习惯、戒烟、戒酒、控制体重、减肥、夜间侧卧位睡眠等，部分轻度患者还可以通过长期有计划地进行呼吸训练以改善睡眠呼吸状态。但是，这些方法主要依靠患者的自身调节，需要患者的高度配合和自觉性，一般很难达到理想的治疗效果。对于重度患者来说，其效果通常是远远不够的，需要结合其他治疗方法[6]。

1.2.2 持续正压通气（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）治疗

CPAP即利用面罩持续将正压气流送入气道，使气道在整个呼吸周期因处于正压状态而不出现塌陷，从而改善肺的顺应性，降低呼吸消耗。CPAP治疗可以明显改善OSAS患者的Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）评分，降低睡眠呼吸暂停低通气指数（Apnea-Hypopnea Index，AHI）和觉醒指数，提高夜间最低血氧饱和度，因此可作为OSAS的初始治疗方法[2]。CPAP是国际上公认的治疗OSAS最有效的方法，这种方法需要患者在睡眠时长期佩戴呼吸机。虽然呼吸机的型号多种多样，但仍有患者找不到合适的呼吸机或无法适应佩戴下的睡眠[7-8]。

1.2.3 口腔矫治器（MADs）治疗

MADs是通过佩戴矫治器使下颌前移，从而间接扩大上呼吸道以达到治疗的目的。这种方法的优点是价格便宜、应用方便、无创。对CPAP治疗有副反应的OSAS患者，可使用MADs来替代CPAP[2]。根据患者自身的解剖结构特点，利用3D打印技术，可制作出最合适的矫治器。20个相关的研究结果表明，采用MADs对OSAS患者进行治疗，可降低患者的AHI值及嗜睡程度， 但随访1～10个月后发现，CPAP在降低AHI值、减少觉醒指数、增加最低血氧浓度方面明显优于MADs[8-9]。

1.2.4 手术治疗

手术治疗OSAS的常用术式包括悬雍垂腭咽成形术（Uvulopalatopharyngoplasty，UPPP）、激光辅助悬雍垂软腭成形术、射频消融术以及咽成形术、扁桃体切除术、腺样体切除术、鼻中隔成形术下鼻甲射频消融或鼻部手术联合术式等，目的是解决患者夜间憋醒及呼吸衰竭等问题，主要用于有心肺并发症和心脏骤停的患者。目前的研究结果表明，手术治疗优于CPAP治疗的证据不足，且其风险高、易出现严重不良反应，一般认为手术治疗不应作为OSAS的初始治疗方法[10]。

2 生物力学研究方法

人上呼吸道生物力学模型的研究是生物力学的重要研究方向，有利于认识上呼吸道结构与功能的关系。从20世纪80年代开始，人们采用了许多不同的方法对上呼吸道的结构、生物力学、呼吸道流场等各方面进行了研究。但是，由于上呼吸道结构复杂、紧密，绝大多数的研究方法都在技术上受到了不同程度的限制，不得不采用近似或简化的研究方法，从而或多或少的与实际情况存在偏差。本文主要介绍以下3种研究方法。

2.1 实体模型流体测试方法

20世纪80年代初，研究人员通过铸造法获取相同大小的鼻腔尸源性模型，再向模型中注入不同形式的含有示踪成分的模拟流体（如含有染色剂、墨水等的水流，含有放射性元素、水滴等的气流），通过观察流体中示踪成分的流动形式从而获得对鼻腔气流的认识。Simmen 等[11]以雾化的液滴做标记，通过仿制的半透明鼻中隔进行观察，结果发现主要的气流流经中鼻道，鼻甲和粘膜的肥大也会增加流经中鼻道气流的比例。Hornung等[12]通过探测模拟气流中的放射性133Xe，发现鼻腔中气流主要经过鼻腔中、下部，嗅裂气流较少，而且随着通气量的增加，气流紊流成分增加、流速减慢。他们还观察到通气量增加时，嗅裂的气流量在前端增加，在后端反而减少，但总流量增加不明显。尸源性模型对于组织器官的研究有一定的辅助作用，但其研究的局限性较大，最主要的原因是离体后组织器官无法保持原来的一些特征，影响了研究结果。而如今，利用医学影像可获得高清晰的相关组织的解剖形态，结合影像学构建的模型更能够反映上气道的真实结构，还能够针对患者个人进行模型的建立和模拟，因而尸源性模型已基本不再采用。

近年来，一些研究人员通过对猴和鼠等动物进行实验，获得了可反映某些生理功能的模型参数，并试图根据实验结果探讨人上气道中相应的结构与功能的关系。Frederick 等[13]通过实验发现，鼠嗅区易损伤的原因在于其嗅区主要位于鼻腔前端，且嗅区面积大、局部气流流量较大。柳广南等[14]采用广西陆川雌性猪作为研究对象，探讨了其用于OSAS研究的可行性，并研究了镍-钦金属支架置入术治疗OSAS的可能性。动物实验可在一定程度上帮助人们了解各个器官的生理功能与组织特性，但动物与人体仍有较大区别，其组织器官的功能效应存在一定的差异。因此，由动物身上得出的结论只能提供有限的参考。

2.2 相关的医学影像研究

影像学技术的进步带来了研究方法上的变革，大量的研究团队应用CT或MRI等扫描技术获取人体生理状态下气道的解剖结构数据，为进一步研究人体生理状态下上气道内气流流场的详细情况提供了模型基础。Hahn等[15]根据CT提供的鼻腔解剖数据建立鼻腔模型，并进行数值模拟计算。结果表明，在健康的鼻腔中，50%的气流通过鼻腔中间和下面的区域，嗅裂气流量少。同时也发现，鼻瓣区气流流速最快，其气流形式复杂且会随着通气量的变化发生明显的变化。Schreck等[16]根据MRI提供的解剖数据构建了1例3倍比例的鼻腔模型，并分析了鼻腔气流阻力与鼻腔结构之间的关系。研究表明，鼻前庭和鼻瓣区的压强变化最明显。鼻瓣区产生阻力占鼻腔气流阻力几乎为鼻腔气道阻力的一半，鼻甲区压强变化明显减小，所产生阻力较小。

利用医学影像技术，不但可获取解剖结构的数据，还可以在患者睡眠状态下实时监测气道的阻塞或塌陷情况，为各方面的研究提供更有力的依据。Yokoyama等[17]应用超高速MRI观察了12例OSAS患者，发现9例阻塞点位于咽部中上区，3例阻塞点位于中部及中下咽部。Suto等[18]应用超高速MRI中的快速小角度激发（Fast Low Angle Shot，FLASH）序列对33例OSAS患者进行了检查。结果发现，31例存在气道堵塞，其中21例仅位于腭咽部，8例同时存在腭咽及口咽的塌陷，另有2例腭咽、口咽、下咽部都存在阻塞。

影像技术能较实际的反映人体组织的解剖结构，为模型建立和睡眠监测提供了不可或缺的辅助，但其缺点是实验费用昂贵。

2.3 数值研究

由于计算机处理技术飞速发展，建立数值模型、采用计算模拟方法对气道生物力学和流体力学进行研究在近几年发展迅速。常用的数值计算方法包括有限元法（Finite Element Method，FEM） 和 有 限 体 积 法（Finite Volume Method，FVM）。FEM应用于人类生物学研究时，显示出了很大的优越性。

Horschler等[19]于2003年制作了一个实体鼻腔模型，并建立了一个对应的三维数值模型。该模型中假设鼻腔中气流为层流，重点探讨了吸气和呼气的气流流线，吸气的气流流线在上、中、下鼻道中比较扭曲，这样可保证吸入的气流可以在鼻腔中停留更长时间。结果发现，呼气的气流流线比吸气的气流流线更平滑，流线扭曲较少，同时发现鼻甲末端会产生涡流现象。Wen等[20]于2008年建立了1例研究鼻腔气流的计算流体动力学模型（Computational Fluid Dynomics CFD）模型，详细分析了鼻腔阻力、鼻腔壁面剪切力、鼻腔内气流流线以及鼻腔内的气流分布，并得出结论：通过嗅裂的气流比例为11.6%。

黄任含等[21]进行了“上气道结构变形对OSAS影响的数值模拟的研究”，建立了人体上气道以及周围软组织的三维基本模型。主要步骤是：① 对实际测量的睡眠呼吸暂停时的气道内压力值进行流固耦合计算；② 根据双颌前移术的实际手术效果，对上气道进行变形；③ 对变形后的模型，在相同压力以及边界条件下进行流固耦合计算；④ 将基本模型和变形后模型的模拟结果进行对比分析。研究认为，增大气道的前后径并缩小其左右径之后，在睡眠呼吸暂停发作期的压力条件下，相比于基本模型，变形后的模型在口咽部仍然有很大程度的气道塌陷，但是应变极值明显减小； 鼻腔部分的压力梯度更大，而口咽部分的压力更为平缓。此结果说明，增大气道截面长短半径比，能够有效减小气道的变形以及口咽部的气道阻力。

以上研究结果证实，建立数值模型有一定的成功之处，但和手术达到的实际效果还有一定的差距。一方面，现有的数值模拟只是对手术后气道形态的大体趋势进行粗略的判断，并不能准确地判断出变换的目标构型；另一方面，在确定目标构型后，只是对整个模型在某一个方向上制定同一个变换标准，很难对模型的局部信息做精细的调整[22]。

3 总结分析

通过大量的科学研究，人们对上呼吸道的了解逐步完善，上呼吸道的解剖形态和生物力学与OSAS的发病密不可分，并且发现软腭区是主要的堵塞部位。人们对上呼吸道的研究方法也逐步成熟，由最先的尸源模型、动物模型到之后的影像学方法，再到现在主流的数值计算方法，研究越来越细、越来越具体。

但即便是现在非常科学的数值计算方法，仍然有可改进之处： ① 模型的精准，受技术手段的限制，以前的研究不得不对一些结构进行简化，由此可能引起结果的偏差，但随着技术手段的提高，对于模型的精准，尤其是病态气道研究部位结构的精准重建是可以实现的；② 多场分析，上气道的结构和功能是密切相关的，若要研究上气道的功能，就必须对上气道气流进行多场分析或耦合场分析。通过分析正常、非正常以及手术前后等各种状态下上气道气流场分布和功能的关系，探讨上气道结构与功能的关系。值得关注的是，随着医学成像和计算技术的进步，近几年来国内外的相关重要研究在这些方面都已有了不少进展。

4 展望

通过现有阶段的研究方法虽然可以了解相关因素是如何影响和控制呼吸暂停这个症状，但是，其研究方法都是从部分着手，使得研究结果和临床实践难以紧密联系。未来的研究将会逐渐向全局发展，考虑神经反馈作用、各器官相互作用、生命体征等因素。若能建立一个包括整个鼻腔、口腔以及整个上呼吸道的更符合生理解剖结构的计算几何模型，相信会得到更真实的上气道运动变形状态，从而对睡眠呼吸暂停的生物力学机制有更深入的了解。

另一方面，个性化诊断治疗的研究是当前医学研究的热门。澳大利亚联邦科学与工业研究组织（Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization，CSIRO）的研究人员已经开发出一种3D打印的牙垫，此款牙垫可为每一个病人订做，采用3D扫描仪绘制病人的口腔，然后打印相应的牙垫。这款牙垫可以把气流分向两个独立的通道，使用时从病人口中凸出的“鸭嘴型”钛槽可以确保气流顺畅地到达喉咙深处，避免舌头或口腔内部放松的肌肉阻塞气流。CSIRO的研究人员还研发出睡眠呼吸机鼻面罩，根据患者鼻面部的形状、大小选择合适的鼻面罩，并可根据患者睡觉时的状态进行调整。睡眠呼吸机的优点是操作简单、无创、高效；且可以间断使用，患者易于接受、并发症少、痛苦小。但并没有文献显示人体的个性化差异对治疗效果的影响，因此需要研究人员结合临床案例进行分析和讨论。

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Study on OSAS-Related Bio-Mechanical Behavior of the Upper Airway

TU Tu1, ZHOU Peng2
1.Department of Procurement, Beijing Children's Hospital, Beijing 100045; 2.Department of Medical Engineering, Beijing Tongren Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100730

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种在睡眠时因气道反复塌陷引起呼吸暂停的一种疾病。上呼吸道的解剖异常和相关病变是该病发生的关键因素之一。国内外许多研究团队从上呼吸道的解剖结构入手，并结合医学影像，应用生物力学方法，对发生此病的各种机制进行深入的分析研究从而探索有效的治疗方式。本文简要介绍了阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关的上呼吸道生物力学研究背景和进展，对几种主要的研究方法进行了介绍，并对不同方法的特点及未来的发展前景进行了分析和讨论。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；上呼吸道；生物力学；数值研究

The obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a sleep apnea caused by repeated airway collapses. Anatomical abnormalities of the upper airway and related lesions have become the main cause of the disease. Considering the complex anatomy structure of the upper airway, many researchers in china and abroad utilize the medical imaging techniques and apply the methodology of bio-mechanics to analyze the various mechanisms of OSAS, so as to explore an effective treatment. This paper briefly introduces the background and recent progress in studies on the OSAS-related bio-mechanical behavior of the upper airway. Several main research methods are introduced, and the characteristic and future development of different methods are also analyzed and discussed.

obstructive sleep apnea syndrome; upper airway; bio-mechanics; numerical study

R563

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.04.018

1674-1633(2015)04-0061-04

2015-02-09

作者邮箱：zhpeng1002@126．com