2015年美国疾病控制中心性传播疾病的诊断和治疗指南(续)——人乳头瘤病毒感染的诊断和治疗指南

樊尚荣，刘丹(编译)

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2015年美国疾病控制中心性传播疾病的诊断和治疗指南(续)
——人乳头瘤病毒感染的诊断和治疗指南

樊尚荣，刘丹(编译)

人乳头瘤病毒;生殖道感染;诊断;治疗

樊尚荣，刘丹(编译)．2015年美国疾病控制中心性传播疾病的诊断和治疗指南(续)——人乳头瘤病毒感染的诊断和治疗指南［J］．中国全科医学，2015，18(29):3513－3515．［www.chinagp.net］

Fan SR，Liu D．CDC 2015 guideline for the diagnosis and treatment of HPV［J］．Chinese General Practice，2015，18 (29):3513－3515．

【编者按】性传播疾病的流行对人类健康和社会发展构成了严重威胁，其有效防治是各个国家共同面临的难题。统一、规范的诊断和治疗指南将对性传播疾病的防治起到关键性作用。2015年6月，美国疾病控制中心在《Morbidity and Mortality Weekly Report》上刊登了2015版性传播疾病的诊断和治疗指南，对阴道感染、盆腔炎、淋病、沙眼衣原体感染等多个性传播疾病的诊断和治疗指南进行了更新和完善，这对性传播疾病的进一步防治具有重要意义，同时对我国性传播疾病的诊断和治疗也具有重大参考意义。为此，本刊第一时间邀请北京大学深圳医院樊尚荣教授等对其进行了翻译和解读，本期就人乳头瘤病毒(HPV)感染和性侵犯/虐待受害者性传播疾病的诊断和治疗指南进行报道。宫颈癌是全球女性第二大癌症杀手，几乎所有的宫颈癌与HPV感染相关，通过筛查和预防HPV，使宫颈癌成为第一个可以通过筛查和疫苗接种预防的癌症，HPV二价疫苗和四价疫苗已在美国上市应用。德国学者豪森因发现了HPV感染与宫颈癌的相关性，获得2008年诺贝尔医学和生理学奖。2015年美国疾病控制中心性传播疾病的诊断和治疗指南将HPV筛查宫颈癌的不适用年龄从＜21岁改为＜25岁，推荐年龄＞30岁的女性应用HPV检查筛查宫颈癌，推荐对＜26岁的女性或男性接种HPV疫苗;同时病理诊断生殖器疣的适用范围和治疗方案均有更新，详见正文。

1 生殖器人乳头瘤病毒( HPV) 感染

目前发现有超过100多型HPV存在，超过40个型别感染生殖器区域。大多数的HPV感染为无症状感染，未被识别，或为亚临床感染，其中无症状感染最常见。致癌性或高危型HPV类型(如HPV16和HPV18)感染是宫颈癌的病因，而持续的致癌性HPV感染是癌前期和癌期发展的最强高危因素。这些HPV类型也与男女性生殖器肿瘤(如阴茎肿瘤、阴道肿瘤)及肛门肿瘤、口咽部肿瘤等相关。非致癌性或低危型HPV类型(如HPV6和HPV11)感染是生殖器疣和复发性呼吸道乳头瘤的病因。

1.1 HPV检测HPV检测可用于对年龄＞30岁的女性进行宫颈癌筛查，HPV检测不宜用于男性、年龄＜25岁女性或性传播疾病筛查的常规检查。HPV检测可检出病毒核酸和衣壳蛋白，有几种检测方法已被美国FDA批准使用，但不建议用于低危型(非致癌型)HPV的检测，分别为:二代杂交捕获试验高危型HPV检测法〔Qiagen〕;二代杂交捕获试验低危型HPV检测法〔Qiagen〕;Cervista HPV 16/18检测法以及Cervista高危型HPV检测法(Hologics);Digene HC2 HPV DNA检测法(Qiagen);Cobas4500(Roche)检查法;APTIMA HPV(Gen Probe)检测法;Aptima HPV16/18/45检测法。

1.2 HPV感染处理治疗直接针对肉眼可见病变如生殖器疣或病理诊断的癌前期病变。由于亚临床生殖器HPV感染可自行清除愈合，通过阴道镜检查、醋酸试验或核酸检测而诊断的亚临床生殖器HPV感染患者，以及宫颈上皮内瘤变1级(CIN I)患者，均不建议进行治疗。

1.3 HPV感染预防在美国已注册3种HPV疫苗，分别为二价疫苗(Cervarix)(包括HPV16和18)、四价疫苗(Gardasil)(包括HPV6、11、16和18)和九价疫苗(包括HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58)。3种疫苗均可用于11～12岁女性(最早9岁可开始接种)。13～26岁女性中，未接种或未完成疫苗接种者应接种HPV疫苗。由于疫苗对没有性行为人群的作用最大，HPV疫苗适用于此年龄阶段女性。推荐对11～12岁男性(最早9岁可开始接种)接种四价疫苗和九价疫苗。13～21岁男性中，未接种或未完成疫苗接种者应接种HPV疫苗。美国儿童疫苗项目对有适应证的儿童和＜19岁青少年提供HPV疫苗接种。由于30%的宫颈癌不是由HPV16/18引起，而是由其他HPV类型引起，对于已接种HPV疫苗的≥21岁的女性仍需继续进行常规宫颈癌的筛查。在美国，疫苗不用于年龄＞26岁的男性和女性。对从未接种过HPV疫苗的免疫功能不全者(包括HIV感染者)或男男性行为者，在≥26岁时也可接种HPV疫苗。

2 生殖器疣

90%的生殖器疣患者是由HPV6或HPV11感染引起，在肉眼可见的生殖器疣患者中，偶尔也可检测到HPV16、18、31、33、35。除了生殖器疣，HPV6和HPV11也与结膜、鼻部、口腔和喉部疣有关。

2.1 诊断生殖器疣的诊断通常依据临床表现而定。活组织检查适用于以下情况:(1)诊断不明确;(2)标准治疗方案无效;(3)治疗中病情加重;(4)病变不典型;(5)患者合并免疫性疾病;(6)疣在醋酸试验中不着色、硬结、固定、出血或溃疡。HPV检测结果不影响生殖器疣的治疗，通常不用于生殖器疣诊断。3%～5%醋酸可使皮肤变白色，可用于检查生殖器黏膜HPV感染。但醋酸试验对诊断HPV感染灵敏度低，不提倡作为生殖器黏膜HPV感染诊断的常规检查。

2.2 处理治疗的主要目标是去除生殖器疣，改善现存症状。通过治疗，大多数患者疣体消失，未治疗者的生殖器疣可自然消退、保持未改变、增大或增多。治疗可能降低HPV传染性，但不一定能根除HPV。没有证据显示生殖器疣治疗与发展成子宫颈癌相关。

2.2.1 外生殖器疣患者应用:(1)0.5%足叶草毒素(Podofilox)溶液或凝胶，用单孔或多孔塑料小棒将药液涂于疣灶上，使药液渗透到疣基底，2次/d，3 d为1疗程。涂药4 h后用清水洗去。休息4 d后重复上述治疗，共4个疗程。每次治疗足叶草毒素＜0.5 ml，或每次治疗面积＜10 cm2。(2)3.75%或5.00%咪奎莫特(Imiquimod)霜。5.00%咪奎莫特霜睡前涂药，3次/周;3.75%咪喹莫特每天睡前涂药。两种药物均可连续使用16周。用药6～10 h后用肥皂水洗除药物。(3) 15%茶多酚软膏，3次/d，用手指涂抹软膏以确保在疣表面覆盖一薄层软膏，直至疣治愈。此药物连续使用时间不应超过16周。

医生应用:(1)冷冻疗法。使用液氮或冷冻器治疗，每1～2周重复1次。或使用80%～90%三氯醋酸(TCA)或二氯醋酸(BCA)局部涂药，1次/周。或行外科手术或激光外科治疗，用剪刀剪除、刮除或电外科等方法切除疣灶。替代方案:10%～25%足叶草脂安息香酊局部涂药，1次/周。每次治疗过程足叶草脂安息香酊应用的总量＜0.5 ml或每次治疗面积＜10 cm2，并于1～4 h后用清水洗去。

2.2.2 子宫颈疣液氮冷冻疗法或80%～90%TCA/ BCA疗法、手术切除。对外生性子宫颈疣，在治疗前需要行活检排除高度鳞状上皮细胞内瘤样病变(SIL)，需要请专科医生会诊。

2.2.3 阴道疣液氮冷冻疗法或80%～90%TCA/BCA疗法、手术切除。不建议阴道内使用冷冻探针，因为阴道穿孔及瘘管形成的可能性很大。

2.2.4 尿道疣液氮冷冻疗法或手术切除，10%～25%足叶草脂安息香酊涂药。

2.2.5 肛门疣液氮冷冻疗法或80%～90%TCA/BCA疗法、手术切除。直肠黏膜内疣需要请专科医生会诊。许多有肛周疣的患者同时存在直肠黏膜疣，指诊法或肛门镜检有助于诊断和处理。

2.3 特别考虑

2.3.1 妊娠茶多酚软膏、足叶草毒素和咪奎莫特霜在妊娠期禁用。因为生殖器疣在妊娠期易碎，许多专科医生建议妊娠期将疣灶去除。HPV6和HPV11能引起婴幼儿喉乳头瘤(JLP)。传播途径包括经胎盘、产时或出生后，感染相关因素不清。通过剖宫产防止婴儿呼吸道乳头瘤的价值尚不明确;剖宫产不能保证防止HPV感染新生儿。如果生殖器疣妨碍产道或如果阴道分娩会导致大出血，应选择剖宫产。告知孕妇生殖器疣有导致婴幼儿JLP的风险。

2.3.2 HIV感染HIV感染或其他原因抑制免疫时生殖器疣容易复发，容易在生殖器疣基础上发展成鳞状细胞癌，需要切片检查证实诊断。

2.3.3 鳞状细胞原位癌生殖器鳞状细胞原位癌应该由专科医生治疗，切除肿瘤通常有效。原位癌患者的女性性伴常存在子宫颈上皮内瘤样病变。

3 子宫颈癌

致癌性HPV持续感染在几乎所有的子宫颈癌及多数外阴、阴道、阴茎、肛门和口咽部的癌症发生中起重要作用。建议常规筛查的与HPV感染相关的仅有子宫颈癌。

3.1 子宫颈癌筛查宫颈疾病的筛查应行常规检查或细胞学检测以及特异性的高危型HPV检测。建议21～29岁女性每3年进行1次Pap筛查;30～65岁女性每3年进行1次Pap筛查或每5年进行1次Pap筛查联合HPV筛查。巴氏涂片检测应作为常规的盆腔检查。

妇科检查时，询问最近一次宫颈细胞学检查情况并与其讨论下面信息:(1)宫颈细胞学检查的目的和重要性;(2)21～65岁者有必要定期筛查;(3)本次就诊是否行宫颈细胞学检查;(4)如果本次就诊不行宫颈细胞学检查，为患者提供当地可做筛查的医生或机构名称。

3.2 HPV检测高危型HPV检测用于:不明意义的非典型鳞状细胞(ASCUS)且年龄≥25岁女性患者的分类;年龄≥30岁女性患者的常规筛查(结合宫颈细胞学检查);宫颈癌前病变随访。HPV检测不适用于以下情况:(1)确定是否进行HPV疫苗接种;(2)生殖器疣患者及性伴HPV检查;(3)口腔或者肛门病变样本筛查;(4)年龄＜30岁常规行宫颈癌筛查;(5)单用HPV即刻检测试验筛查宫颈癌。

3.3 随访如果Pap检查的结果异常，需根据美国阴道镜及宫颈病理协会(ASCCP)发布的2012年异常宫颈细胞学治疗指南进行随访。如检查异常的女性无法行临床随访，则将随访和治疗结合的协议提上日程。

3.4 其他与巴氏涂片检测相关的处理观点巴氏涂片检测不作为性传播疾病的筛查方法。接受治疗的女性在性传播疾病门诊中应进行宫颈癌筛查。处于经期的女性患者，常规巴氏涂片细胞学检查应延迟，并建议在情况适宜时尽早行巴氏涂片检查。如果已明确诊断不是HPV感染而是其他特异性感染患者，应在积极治疗特异性感染后再次进行巴氏涂片检测。收集其他子宫颈阴道样本的程序不影响巴氏涂片检测结果。除因子宫癌或子宫癌前期而进行子宫全切除的患者以外，其他子宫全切除患者无需进行常规巴氏涂片检测。

3.5 特别考虑

3.5.1 妊娠妊娠妇女也与非妊娠妇女一样需要进行筛查，然而，两者的处理原则不同。妊娠妇女巴氏涂片检测的标本可使用拭子、Ayre匙、细胞刷获取。

3.5.2 HIV感染HIV阳性患者应在确诊的第1年进行两次宫颈细胞学的筛查(每6个月1次)，如果2次结果均正常，改为1年1次筛查。

3.5.3 青少年高危型HPV在年龄＜21岁的青少年中流行，青少年中感染HPV的患者容易治疗，感染所致的病变恢复至正常的概率也很高。所以，宫颈癌筛查或者HPV筛查不适合青少年。对于感染HIV青少年的指南与成年人不同，由于报告感染HIV青少年的异常细胞进展率较高，医生应考虑筛查所有的1年内有性生活并携带HIV的青少年和年轻女性，无论感染HIV的分型或者时间(如围生期感染或者性交感染)。

4 肛门癌

现有关于肛门癌的研究数据不足以对HIV患者、没有HIV感染的男男性行为者及正常人群建议应用肛门细胞学进行常规肛门癌筛查。一些临床试验中心用肛门细胞学在高危人群中(例如HIV感染者、男男性行为者)行肛门癌筛查，对于那些有异常细胞学结果(例如未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞)者再行高分辨率肛门镜检查(HRA)。高危型HPV筛查对于男男性行为者肛门癌的筛查并没有临床意义，原因在于此种人群HPV感染率相对较高。

译者点评:

2015 年版指南有以下更新:(1)检测方法删除了对低危HPV的检测，增加了DigeneHC2HPV DNA检测法、Cobas4500检查法、APTIMAHPV检测法。(2)疫苗接种方面增加了免疫不全个体及男男性行为者疫苗接种要求，从未接种过疫苗的个体≥26岁时也可以接种HPV疫苗。(3)病理诊断生殖器疣的适用范围删除了以下内容:病变不典型;患者合并免疫性疾病;疣在醋酸试验中不着色、硬结、固定、出血和溃疡。(4)治疗增加了3.75%咪喹莫特霜，每天睡前使用;BCA疗法与TCA相同，均为局部涂药，1次/周;10%～25%足叶草脂安息香酊由原来的常规医生治疗改为替代疗法，不再推荐病灶内注射干扰素、光能疗法及局部使用西多福韦治疗生殖器疣。(5)将筛查标准进行详细规范，建议21～29岁女性每3年进行1次Pap筛查;30～65岁女性每3年进行1次Pap检查或每5年进行1次Pap筛查联合HPV筛查。(6)宫颈HPV检测适应年龄由原来的≥21岁改为≥25岁，新增了口腔或肛门病变样本的筛查;年龄＞30岁常规应用HPV检查筛查宫颈癌;删除了正接受治疗的低度鳞状上皮内瘤变患者的筛查。(7)特殊关注人群:妊娠人群标本获取方法新增了细胞刷采集标本筛查。(8)青少年:宫颈癌筛查或者HPV筛查不适合青少年，对于感染HIV青少年的指南与成年人不同，由于报告感染HIV青少年的异常细胞进展率较高，应考虑筛查所有的1年内有性生活并携带HIV的青少年和年轻女性。(9)增加了HPV导致肛门癌的诊治，由于人群HPV感染率相对较高，高危型HPV筛查对于男男性行为者肛门癌的筛查并没有临床意义。

(原文见:《中国全科医学》杂志官网:http://www.chinagp.net)

(本文编辑:赵跃翠)

CDC 2015 Guideline for the Diagnosis and Treatment of HPV

Human papillomavirus;Reproductive tract infections;Diagnosis;Therapy

R 373.9

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.001

2015－08－12)

译者单位:518036广东省深圳市，北京大学深圳医院妇产科(樊尚荣);北京大学医学部(刘丹)