载药电纺纳米纤维膜用于局部化疗治疗癌症研究进展

载药电纺纳米纤维膜用于局部化疗治疗癌症研究进展

孙宏伟邵铭心王星星郭晔马克威

(吉林大学第一医院肿瘤中心,吉林长春130021)

关键词〔〕静电纺丝；纳米纤维；局部化疗；肿瘤

中图分类号〔〕R73〔

通讯作者：马克威(1968-),男,教授,硕士生导师,主要研究肿瘤细胞信号传导通路的调控。

第一作者：孙宏伟(1988-),男,在读硕士,主要研究肺癌细胞信号传导通路的调控。

高分子材料的局部挖释给药系统是将在过去几十年里，以高分子聚合物为药物载体，提高癌症患者的恶性病灶处药物浓度的相关研究获得了广泛的发展。为了提高生存率和生存质量，人们致力于提高药物在病灶处的生物利用度、药物浓度和溶解度，以减少全身副反应〔1，2〕。

1高分子载药体系根据给药模式和作用机制

高分子载药体系根据给药模式和作用机制分为两类〔3〕：(1)是通过系统给药体系(包括被动靶向和主动靶向)。所谓被动靶向是将诸如高分子纳米颗粒、脂质体、树枝状分子之类的纳米材料通过系统给药，借助渗透保留效应(EPR)，扩散进入实体瘤；而主动靶向则依赖载体与肿瘤过表达的特异性受体(如叶酸受体、单克隆抗体等)结合，或运用环境响应纳米材料，在肿瘤局部环境刺激(如 pH、温度等)下触发式释放药物。这些纳米材料主要用于静脉给药，尽管可以被靶向输送至肿瘤组织，并累积至有效治疗剂量。(2)载药体系为植入式药物控制释放体系，此种体系通常被植入进入肿瘤或癌旁组织。代表技术包括药物洗脱膜、凝胶、晶片、粒子等。绝大多数材料均是可生物降解的，避免了二次手术及慢性异物免疫反应。

2癌症对局部化疗的临床需求

化疗主要用于癌症患者中、晚期的保守治疗，可用于切除术前或术后，与放疗联用或不联用。对于肿瘤不可切除的患者，则可以采用化疗代替手术。多数化疗药的缺点是由于其疏水性，不能用于静脉给药。解决方法是将其改变为可溶的前体药物或是用含有表面活性剂的溶液将其溶解。但是，这两种方法都会降低其生物利用度和敏感性及引起其他副作用〔4〕。

目前近距离放射疗法已经被证实为一种有效的局部治疗方式，应用于不能施行手术切除的肿瘤及预防肿瘤复发，其使用方式是将点放射源的粒子植入到肿瘤内部、癌旁组织或手术切除后的边缘。对于进展较慢的前列腺癌，近距离放射疗法作为手术的备用治疗方案已经是常规治疗方式，也适用于肺癌、宫颈癌及乳腺癌〔5～7〕。近距离放射疗法足足延长了2年的生存时间，疗效惊人。但尽管近距离放射疗法在局部肿瘤术后防治复发上取得了很好的疗效，由于给药繁琐、癌旁正常组织的损伤、放射性毒性等诸多原因，这种疗法并未能在全世界获得广泛开展〔8〕。

3局部化疗治疗癌症的益处

在肿瘤处进行局部化疗具有很多好处，如增强疗效和减少毒副作用。药物植入载体被直接送至肿瘤，相对传统系统化疗而言具有以下优势：(1)稳定载入的药物分子稳定，使其保持抗癌活性；(2)控制并延长药物释放时间，确保药物充分扩散，并在肿瘤细胞的多个分裂期间被吸收进入癌细胞；(3)能够担载和释放疏水性药物；(4)直接输送药物到病灶处，减少药物浪费；(5)一次性给药；(6)避免药物进入体循环，减少药物副反应。此外，处于多个分裂周期的肿瘤细胞暴露在化疗药物的时间被延长，其细胞毒作用要强于大部分特异性作用于细胞复制通路的药物。在细胞周期的任何时候，只有10%～15%的肿瘤细胞预计处在有丝分裂期，如果药物与肿瘤细胞的作用时间太短，则限制了细胞对化疗药物的敏感性〔9，10〕。

在以下情况使用具有缓释性能的药物植入系统具有益处：(1) 肿瘤局部复发率没有高到所有患者都要接受系统化疗的程度；(2)无法切除及传统治疗手段无法治疗的晚期局部癌症；(3)局部治疗能够减少手术创伤，直到姑息性治疗效果。目前各种合成或天然的聚合物已被研究作为药物载体用于癌症治疗，如聚己内酯〔9〕,聚甲基丙烯酸甲酯〔10〕,聚氨酯〔11〕,聚丙交酯〔12〕,壳聚糖〔13〕,纤维蛋白〔14〕,明胶〔15〕,胶原蛋白等。

4抗肿瘤药-电纺纤维膜

近年来，人们尝试制备了担载有各种抗肿瘤药物的电纺纤维膜，如阿霉素、紫杉醇、铂类药、二氯乙酸盐等。徐秀玲用乳液法制备了盐酸阿霉素的水相溶液和聚乳酸的油相溶液的混合乳液，成功地电纺成了载有盐酸阿霉素的 PEG-PLLA 纳米纤维膜，阿霉素被彻底包裹进入了纤维内部〔16〕。随后又用乳液法将脂溶性的紫杉醇和水溶性的阿霉素同时担载入了 PEG-PLLA 纤维，并呈现出截然不同的药物释放行为。载有顺铂的 PLA/PLGA(30/70)纳米纤维，药物包裹率可达到 90%，并呈现长达75 d的持续释放，且无明显的突释。

5静电纺丝应用的概述

5.1静电纺丝在药物释放领域的应用静电纺丝就是高分子流体静电雾化的特殊形式，是将聚合物的溶液或熔体施以高压静电，进行喷射拉伸而获得直径范围在几十纳米到几微米的纤维技术。静电纺丝的原理为高压电源提供高压,正极接在医用注射器的不锈钢针头(喷丝头)上,负极(接地)接在铝箔(收集器)上。电压一般在5～30 kV之间,针头到收集器间的距离一般在5～20 cm之间。实验时,将纺丝溶液装入注射器内,并加上高压。作用于喷丝头和收集器之间的电场力使得聚合物溶液极化,在溶液表面产生静电排斥作用。当电场强度足够大时,静电排斥作用大于溶液表面张力,在针头处形成泰勒锥，喷射流便从纺丝头表面产生。溶液在高电压作用下形成射流,并经过多次分裂,同时聚合物溶液中的大部分溶剂快速挥发,最终喷射流在收集器上得到了微纳米尺度的纤维，堆积形成纤维膜。

作为制备纳米纤维最普遍和最受欢迎的技术，静电纺丝具有多种优点，如简便、廉价、灵活、易于批量生产、适用于多种聚合物。电纺纤维所具有的表面积大、孔隙率高等特性十分有利于细胞黏附和药物担载。通过静电纺丝技术，不管是抗菌药、抗癌药，还是蛋白、DNA、RNA、生长因子，甚至是活细胞都可以被担载入电纺纤维里，具有较高的载药能力和包裹效率，可以同时输送多种不同的药物，并能实现速释、缓释、脉动释放、双相释放等多种药物释放动力学行为。目前，该技术已经在人工皮肤、伤口敷料、组织工程、药物控制释放等诸多生物医学领域得到广泛研究和应用。

5.2电纺纤维在局部化疗的应用静电纺丝在组织工程支架、伤口愈合、过滤等领域得到了广泛的研究，但将其应用于局部化疗治疗癌症的研究则相对较少，过去10年间仅有数十篇相关报道，并且大部分研究重点都在于载药纤维在体外的释放行为和体外肿瘤细胞杀伤实验，鲜见有关体内实验的报告。

但也有少数学者对载药电纺纤维的抗癌作用作了较全面的研究。Ranganath等〔17〕制备了载有紫杉醇的电纺纤维，并加工成盘状或片状，研究了其在体内外抗脑胶质瘤的活性。结果显示，该剂型体外释药时间可长达80 d。与安慰剂组相比，对脑胶质瘤皮下肿瘤模型的抑制率可高达 75%。Liu等〔18〕制备了载有二氯乙酸盐的电纺纤维，利用高剂量二氯乙酸盐损耗肿瘤细胞内的三磷酸腺苷，导致肿瘤大面积坏死，体内抑瘤结果显示在给药后19 d之内，抑瘤率可高达 96%〔9〕。Luo等〔19〕制备了载有羟基喜树碱的酸敏感型聚苯甲醛-聚乙二醇-聚乳酸(PBELA)电纺纤维，当纤维被插入酸性的肿瘤内部后，纤维膜的降解加快，促进了羟基喜树碱的释放，从而更有效地抑制了肿瘤的生长，显著延长了动物生存时间。

6研究趋势和展望

静电纺丝纳米纤维作为一种新型载药剂型在肿瘤局部治疗有着巨大的应用潜力。如肝胆外科医生可将其贴在肝癌切除术后的断面上防治肝癌复发；结直肠外科的医生可以用纤维膜防治大肠癌术后的吻合口复发，肿瘤妇科的医生则认为纤维膜十分适合用于宫颈癌和阴道癌的治疗，脑外科则可以将其用于防治脑胶质瘤的术后复发。对临床医生来说，现有的治疗肿瘤技术，尤其针对手术后肿瘤局部复发的技术手段十分有限。新的研究趋势表明，载药电纺纳米纤维膜技术可进一步减缓药物释放，达到改善疗效目的。虽然载药电纺纳米纤维膜技术有许多优势，仍需进一步研究来更好地理解其性质，临床实验也需要对其风险收益比作出精确反应。

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〔2014-02-15修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)