急性肾衰竭发展进程中血液流变性变化

急性肾衰竭发展进程中血液流变性变化

李宝亮侯亚利牛春雨赵自刚

(河北北方学院微循环研究所，河北张家口075000)

关键词〔〕急性肾衰竭；血液流变性

中图分类号〔〕R334.1〔

基金项目：河北省科技支撑计划(No.06276102D-17)。

通讯作者：赵自刚(1974-)，男，硕士，教授，硕士生导师，主要从事危重病的病理生理学研究。

第一作者：李宝亮(1968-)，男，硕士，副主任技师，主要从事危重病的病理生理学研究。

急性肾衰竭(ARF)是患病机体发展为多器官衰竭(MOF)的重要原因之一〔1〕。为了深入研究ARF的发生机制、探讨治疗措施，学者们根据ARF的病因学复制了多种动物模型，有以氯化汞为代表的重金属中毒、以甘油为代表的挤压综合征、以庆大霉素为代表的药物中毒、以脂多糖(LPS)为代表的生物毒素中毒等肾毒性ARF模型；还有以失血性休克、肾动脉夹闭引起的肾缺血再灌注为代表的肾缺血性ARF模型及以脓毒症引起的炎症反应为代表的炎性ARF模型〔2～5〕。血液流变性异常可直接影响组织微循环的血流灌注，在多个病理过程发展进程中发挥重要作用，是导致重要脏器缺血性损伤的重要因素之一〔6〕。研究〔7～10〕表明，血液流变性异常在多种原因导致ARF的发病学中具有一定的作用；众多学者也根据不同需要，从不同侧面，以血液流变性为切入点，研究了血液流变性在ARF发生、发展进程中的变化，进行ARF的监测、预防、治疗及疗效评估，为ARF的防治提供了有价值的实验与临床资料。本文对ARF发展进程中的血液流变性变化进行综述。

1氯化汞中毒性ARF发展进程中血液流变性的变化

重金属中毒可通过氧化应激、生物膜损伤等多种因素引起以急性肾小管坏死为特征的ARF〔11〕。应用1%氯化汞以1.5 ml/kg体重的剂量经皮下注射复制家兔ARF模型，在肾功能障碍的同量，出现了血液流变性异常，主要表现在：血浆黏度显著增高，这可能是引起微循环障碍、组织低灌注、加重肾缺血的原因之一；血浆纤维蛋白原(FIB)含量显著增高，FIB凝固时间显著降低，其原因一方面可能是FIB作为一种急性时相反应蛋白而升高，另一方面可能由于机体的凝血系统功能紊乱引起，而FIB含量升高也是造成血浆高黏的主要因素之一；同时发现，血细胞比容降低，而全血黏度未出现显著性变化，其原因可能是这一过程并未出现血容量丢失，相反由于肾功能障碍加重钠水蓄积引起水中毒；也可能与观察时间有关〔7〕。华春秀等〔8〕以1 ml/kg体重的剂量复制的家兔ARF模型，在36 h时发现了类似的结果，表现在血浆黏度和全血还原黏度显著升高，全血黏度并见显著变化，红细胞聚集性指数降低。应用红细胞电泳技术发现，在氯化汞导致家兔ARF的发展进程中，出现了红细胞电泳时间延长、电泳率与迁移率降低，到48 h后逐渐恢复正常〔9〕。壳寡糖可显著改善该模型家兔的血液流变性异常，从而改善肾功能〔10〕。这些研究结果均说明氯化汞引起ARF的进程中存在血液流变性异常，这可能是汞中毒性引起ARF及内环境紊乱的原因，也可能是内环境紊乱的后果；但这些研究多集中在现象的观察，其机制还有待深入研究。

2甘油挤压性ARF发展进程中血液流变性的变化

地震等自然灾害、交通事故等严重致病因素引起的挤压综合征，可引起肌细胞破坏，大量肌红蛋白入血，形成管型阻塞肾小管，诱发肾小管上皮细胞坏死，同时阻塞上段的肾小管腔内压增高，肾小球囊内压增高，引起肾血流量重新分布，肾皮质缺血、髓质淤血，造成肾小球滤过率降低引起少尿导致ARF〔2，12〕。刘久波等〔13〕应用后肢肌肉内加压注射50 %甘油(10 ml/kg)的方法建立ARF家兔模型，发现ARF家兔出现了高黏滞血症，以全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、红细胞沉降率(ESR)等指标升高为特征；同时发现，ARF家兔血小板聚集性明显增高，血栓形成增多，血栓素(TX)A2、内皮素(ET)明显升高、6-酮-前列腺素 (6-Keto-PG)F1明显降低〔14〕；类似的变化也体现在犬的ARF模型上〔15〕；这些异常指标均可被血栓通注射液〔16〕、银杏叶制剂〔17〕、丹参注射液〔18〕、葛根素〔19〕改善，从而有利于降低肾血流前阻力，并进一步提高肾脏的血液灌注量。球结膜微循环观察发现〔20〕，该ARF模型动物球结膜微血管口径变细、数目减少，血流速度变慢，并可见(RBC)聚集的现象。也有研究报道，甘油挤压导致ARF的家兔或大鼠在24 h时的血细胞比容低于对照组〔21,22〕，全血黏度并未出现明显的变化〔21〕，因此，还需要关注血液流变学指标在ARF发展进程中的动态变化。同时，Cil等〔23〕发现，在甘油引起横纹肌溶解导致ARF的模型中存在内皮细胞功能障碍，血管舒缩功能障碍，这可能是ARF后血液流变性异常的原因。

3生物毒性或炎性ARF发展进程中血液流变性的变化

静脉注射生物毒素LPS可引起以肾小管急性坏死为特征的急性肾损伤，出现肾功能障碍〔24〕。研究发现，在这一过程中，肾脏的血液灌注量减少〔25,26〕，伴有黏附分子过表达及过度炎症反应〔27〕，成为LPS引起ARF的关键环节。在盲肠结扎穿孔(CLP)导致脓毒症的动物模型中，也发现肾小管周围毛细血管的血流速度与灌注量显著降低，红细胞黏度增加〔28〕；提高肾脏血液灌注量可有效改善肾功能〔29〕。可见，血液流变性异常参与了LPS或CLP引起ARF的发生机制。

4缺血性ARF发展进程中血液流变性的变化

创伤、大手术、失血等因素引起了全身有效循环血量减少，导致肾脏的血液灌注量、灌注压降低，使肾脏成为机体缺血后首先受损的器官之一，成为缺血性ARF的主要原因。随着微循环学说的应用，及时有效的液体复苏有效地减少了ARF的发生率；但再灌注带来的自由基损伤、白细胞黏附、钙超载等因素也使得一部分患者仍然发生了ARF。研究表明，大鼠急性失血后，全血黏度、全血相对黏度及血细胞比容均显著降低，全血还原黏度降低、血浆黏度升高〔30〕；红细胞电泳时间、红细胞聚集指数及ESR均显著升高或延长，红细胞变形性、红细胞电泳长度与迁移率均显著降低〔31〕；同时，出现了血小板黏附率、血小板聚集率(部分时间点)、FIB均显著升高，体外血栓形成增多，脑血流量显著降低，表现为血液高凝〔32〕。在失血性休克引起ARF的过程中，红细胞出现膜结构损伤、电解质紊乱及能量代谢障碍，几种损伤机制之间关系密切，并形成恶性循环〔33〕；其主要机制可能涉及氧化应激、能量耗竭、2,3-二磷甘油酸(DPG)水平、钙离子(Ca2+)浓度、白细胞等多种因素的作用〔34〕。在切除右肾、夹闭左肾动脉45 min、再灌注60 min制备肾缺血再灌注引起ARF的模型上，发现再灌注60 min后，大鼠的全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、红细胞变形指数、红细胞刚性指数均显著升高；缺血后处理可改善这些异常的血液流变性指标，减轻肾损伤〔35〕。而在单侧输尿管梗阻模型(属于肾后性因素引起肾缺血)大鼠上，发现全血黏度高切值、低切值、血细胞比容及红细胞电泳时间均显著降低、血浆黏度明显升高；威灵仙水煎剂则有效地改善了这些指标〔36〕。这些研究结果均证明了血液流变性异常可能是加重肾缺血的因素，但并不能排除发生ARF加重了这些血液流变性指标的异常，因此，这些研究尚不能明确血液流变性异常与ARF发生的因果关系，还需要在今后的研究中进一步证实。

5临床ARF患者血液流变性的变化

大量研究〔37～40〕表明，ARF患者均存在血液流变性异常，成为加重肾脏微循环障碍的关键因素。刘恩波等〔37〕针对34例ARF患者的研究发现，少尿期血液黏度、FIB含量均显著升高，提示血黏度异常参与了ARF的发生；潘景业等〔38〕发现27例发生ARF的危重症患者较36例未发生AFR的危重症患者的血浆凝血酶原时间(PT)明显延长，D-二聚体含量显著升高，FIb含量、纤溶酶原活性、血浆抗凝血酶活性、血小板数量均显著降低，提示凝血功能障碍可能参与了ARF的进展；Canaud等〔39〕研究表明，高全血黏度是ARF患者死亡的重要因素；激光多普勒的研究也显示，小儿ARF患者肾脏的血液灌注量显著降低〔40〕。这些研究表明，全血黏度与血浆黏度异常、凝血功能障碍等血液流变性异常的因素是ARF的独立风险因子，因此，应加强对ARF患者血液流变性的监测。

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〔2014-06-07修回〕

(编辑赵慧玲/杜娟)