非酒精性脂肪肝病与心血管疾病关系的研究进展

桑希桥,姜 崴



·新进展·

非酒精性脂肪肝病与心血管疾病关系的研究进展

桑希桥,姜 崴

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和心血管疾病(CVD)是临床常见的慢性病。目前，许多研究证实NAFLD患者具有患CVD的高度危险性，并增加由CVD所导致的死亡率。本文将从两种疾病之间的关联及其可能机制进行综述，为临床上筛查具有CVD潜在风险的脂肪肝患者提供依据。

脂肪肝；心血管疾病；死亡率；炎性反应；胰岛素抵抗

桑希桥,姜崴.非酒精性脂肪肝病与心血管疾病关系的研究进展[J].中国全科医学，2015，18(22)：2745-2748.[www.chinagp.net]

Sang XQ,Jiang W.Progress of research on the relationship between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease[J].Chinese General Practice，2015，18(22)：2745-2748.

随着多坐少动生活方式、高脂肪高热量膳食结构在全世界的普及，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的发病率逐渐增加。NAFLD已成为临床常见的慢性肝脏疾病之一。其特点为：肝实质细胞至少有5%的脂肪沉积，并且排除引起慢性肝脏疾病的其他因素，如酒精、药物诱发的肝脏疾病，自身免疫性或药物性肝炎，胆汁淤积性或遗传性的肝脏疾病[1]。NAFLD的临床表现可以从简单的脂肪变性，到肝细胞的损害及非酒精性脂肪性肝炎(nonalcholic steatohepatitis,NASH)，再进一步发展为纤维化、肝硬化等[1-2]。简单的脂肪变性经常表现为一些良性的过程。然而，当病变进展为NASH时，可能发展为肝硬化，甚至引起肝源性的死亡[1]。NAFLD经常与糖尿病、高尿酸血症、高血压、代谢综合征等并存，这也是心血管疾病(CVD)共同的危险因素[1]。目前，许多研究报道指出NAFLD与CVD发病率和死亡率的增高密切相关[3]。本文对NAFLD与CVD的关系及可能机制进行综述，现报道如下。

1 NAFLD与早期CVD的标志物

早期CVD亚临床标志物包括冠状动脉的斑块大小、颈动脉内膜中层的厚度及斑块大小、左心室质量(left ventricle mass,LVM)等。Stepanova等[3]指出NAFLD在CVD的发展和进程早期具有重要独立作用，并且加强了脂肪肝与CVD之间的关系。冠状动脉CT血管造影(CTA)常用来评价冠状动脉斑块的大小。用这种方法计算冠状动脉钙化(coronary artery calcium,CAC)的分数可以评估总斑块负荷，而总斑块负荷的大小与增加CVD的危险因素相关。单纯NAFLD患者相比于对照组钙化、非钙化的斑块发生率分别提高了33%和23%。并且在控制相关因素后，NAFLD是CVD的独立预测因子[4]。Kim等[5]也证明了CAC分数的增加与NAFLD患病率的增加密切相关，并且独立于代谢综合征的其他因素，如内脏肥胖等。

通过超声测量颈动脉内膜中层厚度(carotid intima media thickness,CIMT)及斑块大小是诊断早期动脉粥样硬化及预测CVD的一种有效方式[6]。一些研究已经证实，NAFLD独立于代谢综合征的其他成分与CIMT及斑块大小密切关联[6]。一项3 497个病例的系统性回顾研究结果显示，NAFLD患者的CIMT较对照组增加了13%，颈动脉斑块的发生率也明显增加[7]。

Fotbolcu等[8]发现NAFLD不仅增加了患者心脏的LVM，而且也增加了舒张期功能障碍的发生率。Sert等[9]也证明了NAFLD患者的LVM较对照组高。Hallsworth等[10]还发现了NAFLD患者心脏结构与功能的重要变化。他们将NAFLD患者与健康对照组按照年龄、性别、BMI匹配进行分组，NAFLD患者的左心室壁较厚，而且左心室壁厚度峰值与心内膜圆周向应变量的峰值也较对照组增加。并且Yilmaz等[11]发现NAFLD患者冠状动脉血流储备减少。

此外，NAFLD可能增加心律失常发生的危险。Targher等[12]对400名单纯患有NAFLD的2型糖尿病患者进行10年的随访发现其心房纤颤的发生率较对照组增高。

2 NAFLD与CVD的关系

2.1 NAFLD与CVD发病率 2型糖尿病、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、血脂异常和肥胖是NAFLD与CVD共同的危险因素。一些研究已经证实NAFLD是CVD的一种共同危险因素，且是一种独立的危险因素。另外一个争论的观点则围绕着是单纯的脂肪变性导致了CVD，还是NASH导致肝脏损害出现的慢性炎症引发了动脉粥样硬化这一进程。

Anstee等[13]已经证实NAFLD独立于代谢综合征的其他成分与CVD相关。研究通过用肝脏的酶等作为脂肪肝的标志物报道了NAFLD与CVD之间的关联。Lee等[14]报道了高水平γ-谷氨酰转肽酶(GGT)患者的CVD发病率增加了67%，且独立于代谢综合征的其他危险因素和饮酒量。荟萃了10个研究的Meta分析也证实了GGT水平每增加1 U/L，其冠心病发生的风险提高20%，脑卒中发生的风险提高54%，冠心病和脑卒中同时发生的风险提高34%[15]。一些研究尚发现ALT水平的增加也与心血管事件发生相关[16]。虽然GGT与ALT在一定程度上能够反映NAFLD和NASH的脂肪变性、坏死性炎性损害或纤维化程度，但并不是特定的标志物。

Hamaguchi等[17]报道了在以社区为基础的成人中，NAFLD可以增加CVD相关的事件如心肌梗死、不稳定型心绞痛、缺血性脑卒中的危险性。Arslan等[18]通过冠状动脉造影的方式证实NAFLD可作为一个独立的影响因子使CVD的患病率高于一般人群。此外，相比于其他原因，NASH导致肝脏纤维化患者CVD的患病率更高。然而，对于已经确定是CVD的患者而言，脂肪肝似乎并不能够预测新的心血管事件的发生。最近Stepanova等[3]在美国总体人群中进行抽样调查，发现大部分NAFLD患者同时患有CVD，在14年的随访中12.21%的患者死亡，3.76%的患者死于CVD。

2.2 NAFLD与CVD死亡率 与一般人群相比，NAFLD与较高的死亡率相关，主要是导致CVD[19]。Adams等[20]报道了以社区为基础的群体中NAFLD使总死亡率增加了34%。Ekstedt等[21]随访结果显示，即使NAFLD患者与其年龄、性别相匹配的对照组有相同的总生存期，但在14年中NASH导致CVD相关的死亡率风险提高了两倍。

肝脏脂肪变性的亚临床标志物包括脂肪肝指数(fatty liver index，FLI)、NAFLD纤维化评分(NAFLD fibrosis score，NFS)指数以及组织活检取样等。FLI是一个明确的脂肪变性亚临床标志物。它以三酰甘油、BMI、腰围、GGT来评估肝脏的脂肪变性程度[22]。Calori等[22]指出用FLI评估的NAFLD总死亡率、CVD相关的死亡率较高。Kim等[23]发现用超声定义的NAFLD与总死亡率之间无相关性。然而在同一群体中，用一些非侵袭性方法如NFS评价有晚期纤维化的NAFLD患者，呈现出总死亡率较匹配组增加69%的趋势，并且大多数死亡原因为CVD。在一项国际多中心试验中，Angulo等[24]用活组织检查的方法在320例NAFLD患者中也证实了上述结果。在这项研究中，用同样的非侵袭性标记方法评估晚期纤维化的NAFLD患者，其总死亡率、CVD相关的死亡率发生风险提高。Rafiq等[2]观察用活组织检查方法诊断的173例NAFLD患者，并随访13年发现CVD是这些患者最常见的死亡原因。而且，他们描述了NASH患者和患有2型糖尿病的NAFLD患者有更高的总死亡率。Stepanova等[25]也报道了在那些用活组织检查方法诊断的NAFLD患者中，CVD是死亡的主要原因。

根据目前已发表的长期死亡率数据结果，NAFLD总死亡率较高，而且CVD是这一人群中死亡的主要原因之一。在控制了肝损伤的危险因素基础上，上述研究也提供了明确的证据证明NAFLD患者CVD的发生危险提高。另一方面，CVD患者由于存在肝硬化和原发性肝癌的危险，可能具有较高的肝脏疾病相关死亡率。

3 NAFLD与CVD之间关联的可能机制

NAFLD导致动脉粥样硬化的机制可能与多重打击这一过程相关，它涉及一系列复杂的相互作用，包括IR、氧化应激、炎性的级联反应被激活[26]。

3.1 IR是中心环节 和脂肪含量增加有关的IR是加速NAFLD、NASH的进展，导致CVD的中心环节之一。在IR的情况下，脂质在脂肪细胞和肌肉细胞被氧化，导致了游离脂肪酸(FFA)的增加，FFA沉积到肝脏成为肝脏中三酰甘油的一部分，发生脂肪变性，这就是“第一次打击”。在脂肪变性后，炎性的级联反应被激活，涉及一系列复杂的相互作用(多重的“第二次打击”)，在肝脏实质细胞、星状细胞、库普费尔(Kupffer)细胞等，加速了细胞死亡/坏死(NASH)、纤维化、最后是肝硬化的进程[26]。对于NAFLD的进展，可以进一步用“多重打击”的学说来解释。其中包括个体遗传学的差异、脂肪沉积、IR以及肠道菌群的变化等。NAFLD与肥胖密切相关。肥胖的人在细胞水平上引起了脂肪因子的分泌，内质网及氧化应激，进而加重肝脏脂质沉积、炎性反应及纤维化[27]。

高胰岛素血症导致了FFA运输方向的转变，引起了除脂肪组织外的脂肪沉积，例如骨骼肌和肝脏组织中。在这些组织中胰岛素的代谢受到损害导致IR的加剧，导致心血管代谢功能失调的级联激活[28]。内脏脂肪组织(vsceral aipose tssue，VAT)的分解导致了第二次IR，这也是肝脏FFA的主要来源[2]。超量的FFA增加了氧化应激及脂毒性，进而诱导了肝脏的炎性反应[28]。FFA的增加加重了NAFLD患者发生CVD的风险，及肝脏的慢性炎性反应[28]。

3.2 慢性、亚临床炎性刺激

3.2.1 炎性因子的增加 由肝脏分泌的促炎性和致动脉粥样化因子形成的系统性炎症，可能在NAFLD、动脉粥样硬化和CVD之间发挥重要作用。目前已经报道了NASH患者炎性因子水平较高，如超敏C反应蛋白、白介素6、肿瘤坏死因子α、胎球蛋白-A(ftuin-A)，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)相关因子及凝血因子如纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)等[29-34]。胎球蛋白-A是一种由肝脏分泌的蛋白，它是胰岛素受体酪氨酸激酶的天然抑制剂[30]。同时是脂质诱导IR的Toll样受体4(TLR4)的内源性配体[30]。许多研究报道胎球蛋白-A水平增加引起了低度炎性反应，与血管内皮功能紊乱、颈动脉粥样硬化、心肌梗死及缺血性脑卒中的危险性增加有关[30-31]。

在NAFLD的患者中RAAS相关因子的分泌量较正常对照组升高[32]。NAFLD患者中血管紧张肽原、血管紧张素转化酶(ACE)的表达均增加[32]。NAFLD患者肝脏分泌过量的血管紧张肽原到血液循环中，在肾素的作用下血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ，再经ACE的作用而生成血管紧张素Ⅱ(AⅡ)。AⅡ是一种强有力的血管收缩剂，可以上调内皮细胞黏附分子(如E-选择素和细胞间黏附分子-1)及促炎因子的表达，与系统性炎症关系密切。而且，AⅡ还刺激了PAI-1的释放。越来越多的证据表明RAAS的激活、动脉粥样硬化及血栓形成三者之间关系密切。因此，抑制RAAS的激活不仅可以降低血压，还可以抑制由于NAFLD导致的促血栓形成因子的分泌[33]。

3.2.2 促进炎性发生的相关通路被激活 在NASH患者的肝脏中核转录因子κβ(NF-κβ)通路激活了许多促炎性基因的转录，增强了系统性炎症[34]。Cai等[35]也证实肝脏的脂肪变性导致了NF-κβ水平的上调，也使Kupffer细胞和巨噬细胞活化，加重了肝脏的炎性反应。最近的研究中也发现，在VAT所介导的代谢应激中内源性损害相关信号通路激活了Toll样受体(TLRs)，而后TLRs通过髓样分化因子88(MyD88)激活了NF-κβ和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)路径，引起了促炎性细胞因子的转录，例如肿瘤坏死因子、白介素6等[34]。

3.2.3 保护性脂肪因子减少 VAT中脂肪的大量沉积和IR之间复杂的相互关系也扰乱了脂肪因子的分泌。脂联素能够抑制肝脏糖异生和脂肪的形成。NAFLD患者炎性反应和氧化应激的水平较高，而且还伴有低脂联素血症[36]。NAFLD患者具有致动脉粥样硬化的血脂异常和内皮功能紊乱的特点。致动脉粥样硬化的血脂异常包括高三酰甘油血症、高密度脂蛋白胆固醇较低、低密度脂蛋白胆固醇较高，这与严重的心血管事件密切相关。许多研究已经报道了NAFLD尤其是NASH这种形式可能加剧了全身系统尤其是肝脏的IR，引起了致动脉粥样硬化的血脂异常[28]。此外，内皮功能紊乱在动脉粥样硬化这一过程中具有重要的作用。一些研究也描述了内皮依赖性的舒张功能受损与NAFLD之间的关联[37]。

综上所述，NAFLD是一种以异位脂肪沉积伴慢性炎性状态为特征的临床病理综合征。IR、异常脂肪组织沉积、氧化应激与过多的FFA在此病理进程中起主要作用。这些复杂的相互作用导致了低水平的慢性炎症、内皮功能障碍和高凝状态，并由此导致动脉粥样硬化和严重CVD的潜在进展。与一般人群相比，NAFLD患者具有患CVD的高度危险性，并增加由CVD所导致的死亡率和总体死亡率。鉴于NAFLD与CVD高危性的密切关联，对于临床中患有脂肪肝的患者应进行潜在CVD的筛查和监测。此外，肝脏损伤相关的非侵袭性生物标志物的明确，有助于二者之间发生机制的研究，也有助于扩展对于NAFLD和CVD共同通路的认识及疾病的防治。

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修回日期：2015-06-25)

(本文编辑：崔沙沙)

Progress of Research on the Relationship Between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Disease

SANGXi-qiao,JIANGWei.

DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China

Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) and cardiovascular disease(CVD) are clinically common chronic diseases.To date,many studies have shown that patients with NAFLD are at a higher risk for CVD and have higher mortality induced by CVD.This article made a review about the relationship between the two diseases and the possible mechanism under their relationship and provided references for CVD screening and monitoring that should be conducted with NAFLD patients in clinical practice.

Fatty liver;Cardiovascular diseases;Mortality;Inflammatory reaction;Insulin resistance

国家自然科学基金资助项目(H0712)

150001黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科

姜崴，150001黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科；

E-mail：jiangwei4888@yahoo.com

R 575

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.22.029

2015-04-13；