维生素D与帕金森病关系的研究进展

姜 艳，刘晓林



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维生素D与帕金森病关系的研究进展

姜 艳，刘晓林

维生素D为固醇类衍生物，在骨骼健康中具有重要作用，近年来的研究表明维生素D在肌肉、免疫、内分泌及中枢神经系统中也扮演着重要角色。帕金森病(PD)是一种中枢神经系统退行性病变。目前，关于维生素D与PD间的关系尚不明确，探讨维生素D的神经保护作用及其与PD间的关系，不仅有助于对PD患者病情严重程度进行评估，而且可以为其诊疗过程提供简单、有效的指导。本研究对维生素D的神经保护作用及其与PD关系的研究进展进行了综述，以期为临床研究提供依据。

维生素D；帕金森病；受体，骨化三醇

姜艳，刘晓林.维生素D与帕金森病关系的研究进展[J].中国全科医学，2015，18(22)：2742-2744.[www.chinagp.net]

Jiang Y,Liu XL.Progress of the research on the relation between vitamin D and Parkinson′s disease[J].Chinese General Practice，2015，18(22)：2742-2744.

帕金森病(PD)是一种中枢神经系统的退行性病变，主要特征为静止性震颤、肌僵直、运动迟缓、姿势和步态异常，最主要的生物化学特征为脑内多巴胺含量减少。目前认为，PD的发生与年龄、遗传及环境接触等有关。近年来，维生素D与PD的关系逐渐被研究者重视，但确切机制尚不明确。本研究从维生素D的神经保护作用、维生素D受体(VDR)与PD发病风险、维生素D与PD关系三方面进行综述，以期为临床研究提供依据。

1 维生素D的神经保护作用

Nissou等[1]将培养的神经元胶质细胞暴露于1，25-二羟基维生素D3〔1，25-(OH)2D3〕中，发现有27个基因的mRNA表达水平至少增加1.9倍。在这些基因中，有17种基因与神经变性、精神疾病及脑形态有关，其中有3种基因与PD有特定关联：CBS基因，参与硫化氢生成；SLC1A1基因，参与谷胱甘肽合成；ITGA8基因，是海马长时程增强(LTP)的必须基因。Shinpo等[2]给大鼠体内注射L-丁硫氨酸亚砜胺(BCO)和1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)，在24 h内、BCO和MPP+达到有效毒性前，给予其足量维生素D，结果发现大鼠体内的多巴胺神经元未受到BCO和MPP+的毒性损伤。Smith等[3]向同群大鼠脑室内注射能诱导类似PD症状的6-羟基多巴胺(6-OHDA)化合物，然后将大鼠随机分成两组，一组向脑室内注射维生素D，另一组作为对照。发现对照组的PD类似症状持续时间较长，平均为3.5～4周。Wang等[4]连续8 d向大鼠体内注射定量维生素D，然后再向其体内注射6-OHDA，发现被标记在多巴胺细胞上的酪氨酸羟化酶(TH)增加。Kim等[5]也进行了两项动物模型研究，一项是在大鼠中使用6-OHDA，一项是在小鼠中使用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP，可诱导PD动物模型)，均连续7 d给予维生素D，发现炎性病变可以激活小胶质细胞，导致TH阳性细胞增加，小胶质细胞活化减少。以上研究均表明，维生素D具有潜在的神经保护作用。

但也有研究显示，限制遗传PD小鼠模型的维生素D摄入后，小鼠黑质致密部和腹侧被盖区TH阳性细胞依然增加[6]。可见，维生素D可能具有潜在的神经保护作用，但其作用机制尚不明确。

2 VDR与PD发病风险

VDR为核内受体，跨度超过100 kb，定位在染色体12q12-14上，由8个编码外显子和6个非编码外显子组成[7]。有研究显示，敲除大鼠的VDR后，其肌肉和运动功能发生障碍，产生脱发、身材矮小、体质量减轻、姿势和步态异常等症状[8]。Butler等[9]对PD患者的VDR遗传效应进行评估，发现VDR基因是PD的易感基因。但也有研究发现，FokⅠ基因包含一个胞嘧啶或胸腺嘧啶的等位基因，与未患PD者相比，PD患者和晚发PD患者的胞嘧啶等位基因增加，而BsmⅠ基因及其多态性无变化[10]。另一项研究结果也表明，PD与FokⅠ基因中胞嘧啶的等位基因有相关关系，而与BSMⅠ、ApaⅠ及TaqⅠ基因无相关关系[11]。Kim等[12]在朝鲜人群中抽取了85例PD患者和231例健康成年人，以探讨BSMⅠ基因，特别是其限制位点的基因缺如或增加，发现PD患者的BB基因型频率和B等位基因频率增加。Suzuki等[13]在日本人群中抽取了137例PD患者，以探讨PD严重程度与维生素D水平、5个VDR基因多态性、两个维生素D结合蛋白(VDBP)多态性间的关系。结果显示，基因多态性(特别是维生素D结合蛋白多态性)、GC1的TT基因型、GC2的AA基因型与低水平维生素D之间存在相关性，VDR基因多态性的FokⅠ基因的CC基因型与症状较轻的PD有相关关系。也有研究显示，PD患者外周血的VDR表达增加[14]。

可见，关于VDR与PD发病风险的研究较多，但研究结果并不一致。FokⅠ基因的CC遗传基因携带者可能具有更高的PD发病风险。

3 维生素D与PD

3.1 PD患者的维生素D水平较低 与其他健康人群相比，PD患者的维生素D水平较低。Evatt等[15]分别对PD患者、神经退行性疾病(阿尔茨海默病)患者、健康成年人进行了年龄匹配研究，发现3组的维生素D缺乏症患病率分别为55%、41%、36%。Sato等[16]通过研究发现，PD患者缺乏维生素D是较普遍的现象。一项针对太平洋西北部美国人口的研究显示，40%的PD患者维生素D水平低于参考值[17]。但一项针对伊朗人口的研究显示，PD患者的维生素D水平与未患PD者相比，差异无统计学意义，维生素D水平可能与性别等其他因素有关[18]。

3.2 维生素D与PD患者骨骼健康 关于PD患者骨骼健康的研究较多，但研究结果并不明确，总体观点为PD患者的维生素D水平较低，而维生素D与骨密度间存在相关性。一项在日本人口中进行的研究显示，导致PD患者营养不良、体质量降低、肌力下降的因素有很多，活动量减少可能会导致其维生素D水平下降、加剧骨质流失[19]。Abou-Raya等[20]进行了一项有趣的研究，发现约有74%PD患者的阳光照射量<15 min/d，而仅有19%健康者的阳光照射量<15 min/d；59%PD患者的钙和维生素D摄入量<200 U/d，而仅有4%健康者的钙和维生素D摄入量<200 U/d。Lorefält等[21]通过研究发现，活动量较少、体质量较低PD患者的骨密度较低，但这些PD患者很少发生肌强直症状。

Sato等[16，22-23]做了两项干预研究，PD患者组和对照组均接受维生素D 1 000 U，两年后，两组维生素D水平均大幅上升，但骨密度却下降了3%；进一步对活性维生素D3类似物进行研究，发现可能是肾脏合成的活性维生素D存在缺陷，补充活性维生素D 18个月后，两组骨密度上升。2011年Sato等[24]又进行了一次试验，目的是探讨阳光照射量对维生素D的影响。试验中，干预组的PD患者被要求在天气晴朗的户外接受阳光照射15 min/d，随访两年后，干预组患者的维生素D水平提高到10.8～20.8 ng/ml，同时骨密度增加>3%。表明阳光照射是增加维生素D水平的一种方法。Sato等[25]对120名年龄>50岁的女性PD患者(排除有弯腰姿势的患者)进行研究，以探讨弯腰姿势与脊椎骨折之间的相关性，随访5年后，发现有34例患者发展为弯腰姿势，且该34例患者的维生素D摄入量较低、骨密度较低且下降较快、椎体骨折发生率较高。

3.3 维生素D与PD严重程度 有研究显示，PD患者的统一帕金森病评定量表(UPDRS)评分与维生素D水平间存在相关关系[26]。Suzuki等[13]的研究显示，25-羟维生素D和Hoehn-Yahr分级评分间存在相关关系，维生素D水平对UPDRS评分的影响有统计学意义。这些研究提示，维生素D水平较低的PD患者，PD症状较重。

人们还研究了维生素D的浓度与身体平衡、认知及情绪之间的关系。一项探索性研究显示，身体平衡与维生素D水平间存在相关关系[18]。一项针对伊朗人口的研究显示，PD严重程度与维生素D水平间无相关关系，但维生素D水平较低患者的姿势和步态异常情况较严重[27]。也有研究显示，维生素D水平与语言流畅、语言记忆及抑郁间存在相关关系[28]。

综上所述，维生素D的神经保护作用是目前研究的热点，多项动物研究均显示维生素D具有神经保护作用，但动物模型到人类模型的转换较困难。关于VDR基因多态性与PD患病风险、严重程度及发病年龄间关系的研究较多，但结果存在差异，FokⅠCC遗传基因携带者可能具有较高的PD患病风险。PD患者的维生素D水平较低，而维生素D水平与骨密度间存在相关关系。维生素D水平与PD患者病情严重程度间存在相关关系，但其与身体平衡、认知及情绪的关系仍需进一步量化研究。

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本文链接：

根据维生素D的检测需求，可将其检测对象分为4类：(1)维生素D治疗可以改善病情的骨病患者；或特殊治疗之前，需矫正维生素D缺乏的骨病患者。主要包括软骨病患者和骨质疏松症患者。(2)具有肌肉骨骼症状，疑似诊断为维生素D缺乏症的患者；如怀疑患者肌肉骨骼症状由软骨病导致，或伴慢性全身疼痛，应检测血清25-羟维生素D〔25-(OH)D〕。(3)具有维生素D缺乏症高危因素的无症状个体，包括妊娠期和哺乳期妇女、65岁及以上老年人、光暴露不足或缺乏人群、肤色较深人群。(4)无症状健康个体，不推荐无症状健康人群普遍进行维生素D筛查。

修回日期：2015-06-25)

(本文编辑：王凤微)

Progress of the Research on the Relation Between Vitamin D and Parkinson′s Disease

JIANGYan,LIUXiao-lin.

DepartmentfoNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalUniversity,Bengbu233000,China

Vitamin D,as a steroidal derivative,plays an important role in bone health.In recent years,research shows that vitamin D also plays an important part in muscle,immunity,endocrine and central nerve system.Parkinson′s disease(PD) is a kind of degenerative disease in central nerve system.At present,the relation between vitamin D and PD is still unclear.The research on the relationship between neuroprotective effect and PD could not only be helpful for the evaluation of disease severity degree of PD patients,but also provide simple and effective guidance for their treatment.The research made a review of the neuroprotective effect and its relation with PD,in order to provide reference for clinical study.

Vitamin D;Parkinson′s disease;Receptors,calcitriol

233000 安徽省蚌埠市,蚌埠医学院第一附属医院神经内科

刘晓林，233000 安徽省蚌埠市,蚌埠医学院第一附属医院神经内科；

E-mail：sqw2408@126.com

R 742.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.22.028

2015-03-22；