恩替卡韦分散片联合促肝细胞生长素治疗慢性重症乙型肝炎

窦芊，杜敬佩，杨瑞，刘淑媛，李长安，赵巍峰

（新乡医学院第三附属医院感染科，河南 新乡 453003）

恩替卡韦分散片联合促肝细胞生长素治疗慢性重症乙型肝炎

窦芊，杜敬佩，杨瑞，刘淑媛，李长安，赵巍峰

（新乡医学院第三附属医院感染科，河南 新乡 453003）

目的分析恩替卡韦联合促肝细胞生长素治疗慢性重症乙型肝炎对血清乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）载量、转化生长因子β1（TGF-β1）及免疫分子含量的影响。方法选择在该院接受治疗的慢性重症乙型肝炎患者96例作为研究对象，按照随机数表法分为两组，对照组接受常规治疗、观察组接受恩替卡韦分散片联合促肝细胞生长素治疗。比较两组患者的血清HBV-DNA载量、TGF-β1及免疫分子含量。结果 观察组患者接受治疗后的血清HBV-DNA载量及TGF-β1含量均明显低于对照组患者。观察组患者接受治疗后的血清白细胞介素6（IL-6）水平低于对照组，干扰素-γ（IFN-γ）、C3及C4水平高于对照组患者。观察组患者接受治疗后的血清三基序蛋白5α（Trim5α）及细胞因子信号抑制因子1（SOCS1）水平高于对照组患者，可溶性程序性死亡分子1（sPD-1）水平低于对照组患者。结论恩替卡韦分散片联合促肝细胞生长素可以有效降低重型肝炎患者的血清HBV-DNA载量及TGF-β1水平、提升自身免疫能力。

重型肝炎；恩替卡韦分散片；促肝细胞生长素

慢性重症乙型肝炎的病理表现为大量肝细胞坏死，可在短时间内引起肝衰竭甚至危及生命，目前乙型肝炎病毒感染是导致慢性重症乙型肝炎的主要原因[1]。慢性重症乙型肝炎发病机制复杂，包括细胞损伤、功能障碍及细胞凋亡等，其中病毒感染导致的免疫反应异常是其中重要的原因[2]。重型肝炎的治疗原则是挽救和修复严重损害的肝细胞，故在营养支持和蛋白供应等基础措施之上，应加入抗病毒及促肝细胞再生的药物。本研究主要分析恩替卡韦分散片联合促肝细胞生长素治疗重型肝炎对血清乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）载量、转化生长因子β1（transforming growth factor β1,TGF-β1）及免疫分子含量的影响。具体汇报如下：

1 资料与方法

1.1一般资料

选择2012年10月-2014年1月在本院接受治疗的重型肝炎患者96例作为研究对象，均经临床病理证实且排除伴冠心病或糖尿病等重大疾病患者。按照随机数表法将所有入组患者分为：接受常规治疗的对照组，接受恩替卡韦联合促肝细胞生长素治疗的观察组，每组各48例。观察组患者中，男性27例，女性21例；年龄45～76岁，平均（65.78± 8.05）岁。对照组患者中，男性26例，女性22例；年龄43～75岁，平均（67.21±8.17）岁。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

对照组患者接受慢性重症乙型肝炎患者常规治疗，包括嘱患者卧床休息，保证热量摄入、注意水电解质平衡，给予甘草酸二胺注射液、门冬氨酸钾镁注射液、茵栀黄注射液、拉米夫定等护肝、降酶、退黄及抗病毒综合治疗。观察组患者在常规治疗基础上加入恩替卡韦分散片（润众）联合促肝细胞生长素治疗，具体如下：口服恩替卡韦分散片0.5 mg，1次/d，静脉滴注促肝细胞生长素120 mg（溶于10%葡萄糖液250 ml中）1次/d，以14 d为1疗程。

1.3观察指标

1.3.1血清HBVDNA载量及TGF-β1含量患者接受治疗前后，采用聚合酶链式反应,多聚酶链反应（PCR）法结合荧光探针的体外扩增技术测定血清HBV-DNA载量，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清TGF-β1含量。

1.3.2Th1/Th2细胞因子含量及补体水平患者接受治疗前后，采用酶联免疫吸附法检测血清中的干扰素-γ（interferon-γ,IFN-γ）、白细胞介素6（interleukin-6,IL-6）、补体C3和C4的含量。

1.3.3血清TRIM5α、sPD-1及SOCS-1水平患者接受治疗前后，采用酶联免疫吸附法检测血清三基序蛋白5α（tripartite-motif protein 5α，Trim 5α）、细胞因子信号抑制因子1（suppressors of cytokine signaling 1，SOCS1）及可溶性程序性死亡分子1（soluble programmed death 1，sPD-1）水平差异。

1.4统计学方法

本研究采用SPSS 18.0软件对上述数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s），两两比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1血清HBV-DNA载量及TGF-β1含量

治疗前两组患者的血清HBV-DNA载量及TGF-β1含量差异无统计学意义（P＞0.05），观察组患者接受治疗后的血清HBV-DNA载量及TGF-β1含量均明显低于对照组患者（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者接受不同治疗前后的血清HBVDNA载量及TGF-β1含量比较（±s）

组别TGF-β1/（mg/L）观察组6.02±0.53253.18±23.643.11±0.43209.37±21.37对照组5.98±0.67258.02±25.134.86±0.67246.15±26.29 t值0.520.486.267.18 P值0.6360.6620.0080.005治疗前治疗后HBV DNA载量/（lgcopies/ml）TGF-β1/（mg/L）HBV DNA载量/（lgcopies/ml）

2.2Th1/Th2细胞因子含量及补体水平

治疗前两组患者的血清Th1/Th2细胞因子含量及补体水平差异无统计学意义（P＞0.05），观察组患者接受治疗后的血清IL-6水平低于对照组，IFN-γ、C3及C4水平高于对照组患者（P＜0.05），见表2。

2.3血清TRIM5α、sPD-1及SOCS-1水平

治疗前两组患者的血清TRIM5α、sPD-1及SOCS-1水平差异无统计学意义（P＞0.05），观察组患者接受治疗后的血清TRIM5α及SOCS-1水平高于对照组患者，sPD-1水平低于对照组患者（P＜0.05），见表3。

表2 两组患者接受不同治疗前后的Th1/Th2细胞因子含量及补体水平比较（±s）

组别治疗前治疗后IFN-γ/（ng/L）IL-6/（ng/L）C3/（g/L）IFN-γ/（ng/L）IL-6/（ng/L）C3/（g/L）C4/（g/L）观察组27.73±3.94144.62±21.810.54±0.080.13±0.0341.28±6.3589.81±7.911.01±0.180.27±0.07对照组27.65±3.83143.57±25.660.53±0.090.14±0.0230.78±3.61116.38±13.250.67±0.090.19±0.03 t值0.370.470.380.276.277.165.895.38 P值0.7340.6690.7270.8010.0080.0050.0090.012 C4/（g/L）

表3 两组患者接受不同治疗前后的血清TRIM5α、Spd-1及SOCS-1水平比较（ng/ml±s）

组别治疗前治疗后TRIM5αsPD-1TRIM5αsPD-1SOCS-1观察组0.83±0.071.72±0.451.02±0.151.27±0.290.89±0.112.17±0.38对照组0.81±0.081.70±0.431.05±0.130.92±0.121.51±0.321.23±0.21 t值0.370.270.325.846.497.04 P值0.7330.8040.7690.0100.0070.006 SOCS-1

3 讨论

慢性重症乙型肝炎为临床致死性疾病，常规治疗包括抗病毒、补充蛋白及血浆等虽可获得一定疗效，但是无法逆转患者病情及疾病走势。恩替卡韦联合促肝细胞生长素是目前治疗慢性重症乙型肝炎的新方案，恩替卡韦分散片是强烈抑制乙肝病毒复制的核苷类药物，可组织肝功能进一步损害。促肝细胞生长素可以刺激肝细胞DNA合成，显著促进坏死肝细胞再生、恢复部分肝功能。恩替卡韦分散片与促肝细胞生长素联合应用已经在个别慢性重症乙型肝炎患者中取得良好效果，但是关于其系统性临床研究报道仍较少，其疗效发挥的具体机制也不明朗[3-4]。

血清中HBV-DNA定量是病毒复制最直接及可靠的指标，其含量可以直接反映患者病毒血症的水平，也是评价一种治疗方式有效与否的最客观标准[5]。本研究结果显示观察组患者的治疗后血清HBV-DNA载量更低，提示恩替卡韦分散片联合促肝细胞生长素可以较常规治疗取得更好的临床效果[6]。肝纤维化是肝炎病毒引起肝脏损害的常见表现，肝细胞破坏及肝组织炎症反应则是造成肝纤维化的内因，其中转化生长因子β1（TGF-β1）是肝纤维化进程中的关键因子，也是启动静息状态肝星状细胞活化及转化的初始信号之一[7]。较多临床研究已经发现TGF-β1水平与肝纤维化程度具有直接联系，当肝细胞坏死严重、肝组织炎症明显时，分泌的细胞因子TGF-β1显著增加，可能与肝炎病毒感染后机体免疫功能异常所致。本研究观察组患者的治疗后血清TGF-β1水平较低，提示恩替卡韦联合促肝细胞生长素可以有效阻碍肝细胞进一步破坏导致的肝纤维化进程。

慢性重症乙型肝炎患者当HBV感染外周血单核细胞后，可导致辅助性T细胞1（Th1）及辅助性T细胞2（Th2）的细胞因子网络失去平衡，影响机体正常的免疫功能，使单核细胞中的HBV无法得到及时有效的清除，进一步加重肝组织损伤、加重肝脏炎症反应、激活枯否细胞释放炎症因子，增加了慢性重症乙型肝炎的治疗难度[8]。而肝脏为合成补体的重要器官，慢性重症乙型肝炎造成的肝脏功能损伤及病毒复制过程均可消耗大了补体C3、C4，补体含量不足将导致病毒无法及时清除。本研究发现观察组患者的治疗后血清IL-6水平低于对照组，IFN-γ、C3及C4水平高于对照组，提示恩替卡韦分散片联合促肝细胞生长素有助于优化Th1/Th2细胞功能平衡，并减少补体消耗以保护机体免疫功能。

固有免疫分子TRIM5α近年来发现在抗病毒免疫中发挥重要作用，其具有广泛的抗逆转录病毒作用。可溶性程序性死亡1（sPD-1）是重要的T、B细胞活化的负性调控分子，通过与其配体介个发挥免疫抑制或负调控，对维持机体的免疫耐受发挥着重要的作用。外周血细胞因子信号传导抑制因子-1（SOCS-1）是重要的肝脏炎症性抑制因子，通过调节细胞因子抑制肝脏炎症，具有抑制Janus激酶-信号转导子与转录激活子信号转导通路的作用，可以抑制B细胞的活化与增值，当SOCS-1缺失时体内B淋巴细胞胞体异常增大并产生自身反应性抗体[9]。本研究发现观察组患者的治疗后血清TRIM5α、SOCS-1水平高于对照组患者，sPD-1水平低于对照组患者，提示恩替卡韦分散片联合促肝细胞生长素治疗可以优化免疫分子的表达，最终发挥刺激机体抗病毒、抗炎症免疫反应。

本研究认为恩替卡韦分散片联合促肝细胞生长素可以有效降低慢性重症乙型肝炎患者的血清HBV-DNA载量及TGF-β1水平、提升自身免疫能力，值得在日后临床实践中推广应用。

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Efficacy analysis of Entecavir dispersible tablets combined with hepatocyte growth-promoting factors in treating chronic severe hepatitis B

Qian DOU,Jing-pei DU,Rui YANG,Shu-yuan LIU,Chang-an LI,Wei-feng ZHAO
(Department of Infectious Diseases,the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College, Xinxiang,Henan 453003,P.R.China)

【Objective】To study the efficacy of Entecavir dispersible tablets combined with hepatocyte growthpromoting factors on serum HBV-DNA load,TGF-β1(Transforming growth factor β1)of chronic severe hepatitis B.【Methods】96 cases of severe hepatitis patients received treatment in our hospital were enrolled and divided into two group according to random number table method,control group received conventional treatment,observation group received Entecavir dispersible tablets combined with hepatocyte growth-promoting factors.Then serum HBV DNA load,TGF-β1and immune molecules contents were compared.【Results】Serum HBV DNA loads and TGF-β1 contents of observation group after treatment were lower than those of control group.Serum Interleukin-6(IL-6)level of observation group after treatment were lower than that of control group;Interferon-γ(IFN-γ),C3 and C4 levels were higher than those of control group patients.Serum tripartite-motif protein5α(Trim5α),suppressors of cytokine signaling 1(SOCS1)levels of observation group were higher than those of control group patients;soluble programmed death 1(sPD-1)level was lower than that of control group patients.【Conclusion】Entecavir dispersible tablets combined with hepatocyte growth-promoting factors treatment can effectively reduce serum HBV DNA load and TGF-β1 level of severe hepatitis patients and improve immune ability.

severe hepatitis;Entecavir dispersible tablets;hepatocyte growth-promoting factors

R575.1

B

2

1005-8982（2015）28-0066-04

2015-04-06