老年人应用他汀类药物的研究进展

老年人应用他汀类药物的研究进展

刘鑫朱彩云杨斯童孔俭

(吉林大学第一医院干部病房，吉林长春130021)

关键词〔〕他汀类药物；心血管疾病；二级预防；远期生存率

中图分类号〔〕R541.4〔文献标识码〕A〔

通讯作者：孔俭(1961-),男，博士，教授，博士生导师，主要从事胰岛素抵抗与心血管疾病相关研究。

第一作者：刘鑫(1988-),女,在读硕士,主要从事胰岛素抵抗与心血管疾病相关研究。

动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症性疾病〔1〕，是冠心病等心血管疾病的病理基础，而脂代谢异常、高血压、糖尿病或胰岛素抵抗、吸烟均是AS的重要危险因素。多项大规模临床试验表明，他汀类药物应用于心血管疾病一级、二级预防中可明显降低心血管疾病发病率和致死率。本文就国内外老年冠心病患者应用他汀类药物治疗的疗效、远期生存率及安全性等相关研究作一综述，为老年人应用他汀类降脂治疗及心血管疾病的二级预防提供依据。

1他汀类作用机制

他汀类是 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能减少胞内甲羟戊酸(MVA)的合成，阻碍肝脏内源性胆固醇合成，继而通过负反馈调节作用使肝细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体明显上调。肝细胞表面上调的LDL受体与循环中LDL和极低密度脂蛋白(VLDL)颗粒表面的载脂蛋白(apo)B和E相结合，将循环中的LDL和VLDL颗粒大量转移至肝细胞内，从而使血中的LDL-C和VLDL-C水平显著降低。4S试验结果显示辛伐他汀可显著降低总病死率、非致死性心肌梗死、心血管性死亡，同时未增加非心血管性死亡风险，由此开启了他汀类降脂治疗的研究序幕〔2〕。多项流行病学研究资料显示ASCVD的危险性与LDL-C水平呈正相关，而大量的循证医学证据表明他汀类药物可显著降低LDL-C水平，延缓动脉粥样硬化病程的进展。他汀类除调脂、稳定斑块外还有其他的抗动脉粥样硬化机制，如抗炎、降低C反应蛋白水平、改善血管内皮功能、改变血液流变学特性、改善心肌灌注和凝血功能、清除氧自由基等〔3，4〕。

2老年冠心病的降脂治疗

2.1他汀类药物使用情况流行病学调查一项表明目前国内动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者他汀类药物的使用严重不足，与西方国家存在较大差异〔5，6〕，在高龄老年人群中用药情况更加不容乐观。事实上，随着年龄的增长，冠心病的发病风险显著增加，而由此造成的心血管不良事件也呈上升趋势。他汀类药物抗AS减少心脑血管事件的益处已经得到临床证实，但相关研究通常将老年患者尤其是高龄老年患者排除在外。国内仅有的相关报道显示〔7～9〕，随年龄增加，心脑血管疾病发病率增高，他汀类药物使用率呈上升趋势，但用药率较西方国家仍有差距，呈现随着患病时间延长，服药依从性差的现象，这种用药率低、依从性差的现象源于对老年人预期寿命、伴随疾病、降脂安全性、医疗费用等的担忧。

2.2老年冠心病降脂治疗适应证2013年《成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险指南》〔10〕明确指出ASCVD患者风险分级及他汀类治疗强度分级，其最终目标旨在降低心肌梗死、卒中等动脉粥样硬化性心脑血管事件的风险。指南明确指出，如患者年龄<75 岁，无他汀类药治疗禁忌，在健康生活方式调整的基础上启动强化他汀类药治疗；如年龄≥75岁，有相对禁忌或药物相互作用影响安全性，可考虑中等强度的他汀类药物治疗，由此可见无论何年龄段ASCVD患者均需通过他汀类治疗，以减少相关心血管事件发生。

2.3老年冠心病应用他汀的疗效4S、CARE、LIPID及IDEAL等多项大规模临床研究均显示他汀类可使冠心病的病死率、非致死性心肌梗死发生率、卒中和其他终点事件均显著降低，但未明确指出高龄老人用药的疗效情况〔11〕。Chloe等〔12〕研究显示老年人群应用他汀类药物获益良好，其中80岁以上的高龄老人获益更为显著。Afilalo等〔13〕研究结果显示，他汀组心血管风险降低22.0%。他汀类以外的调节血脂药物虽然影响血脂水平，但是无证据显示可降低ASCVD事件发生率〔14〕。

3强化降脂治疗及安全性

3.1降脂治疗目标值2002年发表的心脏保护研究(HPS)首次提出强化降脂治疗〔15〕，美国国家胆固醇教育计划(NCEP)ATPIII的制定与公布，进一步建议将高危患者的LDL-C降低至2.6mmol/L以下，对于极高危患者，如急性冠脉综合征可降低至1.8mmol/L以下，从而明确了强化降脂治疗的概念。我国2007 年发布《中国成人血脂异常防治指南》定义高危患者治疗目标值为LDL-C<2.59mmol/L，同时依据我国人群特点，极高危患者(LDL-C<2.07mmol/L)为其治疗目标值〔16〕。有研究证实他汀与初始胆固醇水平无关，因此是否进行他汀治疗以及治疗强度并不单纯依据血脂水平来选择，因此并不是LDL-C在指南推荐范围之内就无需调脂治疗。CTTCMeta分析的结果显示：他汀治疗的目标并不是LDL-C越低越好，而应关注是否能使LDL-C获得最大幅度下降，因下降幅度与心血管事件的危险性呈负相关，而心血管事件的发生率与是否达到LDL-C的目标值无明确相关性。

3.2常规剂量他汀类安全性多数临床试验显示，老年人应用常规剂量他汀类药物是安全的，相较于其他年龄组，其肝酶升高、肌损害等风险未见显著升高，值得推荐。PROSPER研究了5 804例70～82(平均75)岁有冠状动脉疾病或危险因素的老年人，在经过平均3.2年普伐他汀40mg/d的治疗后，报告的肌痛或肌炎的发生率是1.2%，与安慰剂组(1.1%)相似；肝脏转氨酶升高大于3倍正常上限的发生率为0.03%，与安慰剂组相似〔17〕。LIPID研究对3 514例65～75岁的患者平均使用普伐他汀(40mg/d)治疗8年，老年亚组的分析显示，肌肉症状的发生率13.3%，安慰剂组13.9%无明显差异〔18〕。在4S研究中，高胆固醇血症的老年冠心病患者使用辛伐他汀20～40mg/d，1.5%的患者发生肝脏转氨酶升高大于3倍正常上限，安慰剂组为1.6%〔2〕。

3.3老年人强化降脂治疗及安全性随着TNT以及AtoZ、PROVE-IT等大规模临床多中心研究结果的公布，对于冠心病患者应用他汀类强化降脂治疗出现了争论。有观点认为对于ACS患者，早期足剂量应用他汀类，效果显著。ITTIME22的研究中，4 162例因ACS入选患者随机接受80mg阿托伐他汀或40mg普伐他汀治疗，平均随访24个月，结果发现两种降脂药物治疗后均可降低LDL-C水平，但以阿托伐他汀组降低更为明显，而阿托伐他汀治疗组使复合终点降低16.0%，同时此研究中对≥70岁老年亚组分析发现，LDL-C水平降至1.8mmol/L以下时心血管事件显著减少，明确对老年ACS患者进行强化调脂治疗后患者可以获益〔19〕。近些年国内部分针对老年人的小规模临床研究显示，老年冠心病应用强化他汀类药物获益良好，较常规剂量对照组，相关不良反应未见显著增加。

然而，对TNT老年亚组的分析表明，随着年龄增长，高剂量他汀类药物治疗组主要心血管事件发生率降低，但相关的不良反应及停药率明显增加，在80mg/d阿托伐他汀治疗组中，1.2%的患者发生肝脏转氨酶升高大于3倍正常上限，明显高于10mg/d阿托伐他汀治疗组(0.2%)〔20〕。Wenger等〔20〕研究结果提示，80mg/d阿托伐他汀治疗组中患者肝酶升高大于3 倍发生率为1.2 %，而10mg/d阿托伐他汀治疗组发生率仅为0.2%。部分研究指出，大剂量使用他汀类药物虽未显著增加肌痛、肌炎或横纹肌溶解的发生率，但部分老年患者可因肌痛或肌酶改变导致停药。在PROVE-IT试验中，30%的ACS患者年龄大于65岁，在常规降脂治疗组(普伐他汀40mg/d)或强化降脂治疗组(阿托伐他汀80mg/d)中分别有3.3%和2.7%的患者由于肌痛或肌酸激酶升高而中断他汀治疗〔21〕。因此，老年人尤其是高龄老人应用强化他汀治疗安全性更应值得注意，但还需国内外大规模临床对照研究提供强化治疗依据。

由此可见，对于老年冠心病患者，强化他汀治疗虽可显著降低临床心血管事件的发生率，但与此同时肌损害、肝脏酶学改变所带来的不良反应更应引起临床医生注意。临床上应考虑老年人自身特点，老年患者常因多种疾病并存而合并使用多种药物，加上肝肾功能常有不同程度减退，药物的代谢动力学改变，易发生药物相互作用和不良反应。因此，鼓励有适应证的老年人积极使用他汀类药物，但应避免盲目强化他汀治疗。另外，用药过程中定期随访、相关生化指标监测及用药健康教育，可早期发现用药过程中不良事件的发生，一旦出现肌痛、肌酶及转氨酶等改变，可采取减量或停药等措施使患者逐渐恢复正常。

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〔2015-01-20修回〕

(编辑滕欣航)