CD11c 分子及其在抗肿瘤免疫中作用的研究进展①

张 洁 (西藏民族大学医学院生命科学基础实验室，咸阳 712082)

树突状细胞(Dendritic cells，DCs)是目前所知体内功能最强大的专职抗原提呈细胞，是连接天然免疫应答和适应性免疫应答的桥梁，也是体内唯一能够激活初始T 细胞的APC(Antigen presenting cell)。CD11c 被称为补体受体4(Complement receptor，CR4)，是黏附分子CD11/CD18 家族中的一员，属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，高表达于髓系DCs 表面［1］。CD11c 作为一正性调控因子，参与DCs 的黏附、迁移，抗原的识别和呈递，并激活CD4+、CD8+T 细胞，调控免疫应答发生，在感染和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。

近年来，随着DCs 疫苗在抗肿瘤免疫中的临床应用，CD11c 靶向疫苗也逐渐在动物实验中开展，并显示出潜在的抗瘤效应，这将为DCs 疫苗在抗肿瘤中的开展提供新思路和手段。作为DCs 重要的标记分子之一，CD11c 将有更广阔的研究和应用前景。

1 CD11c 分子结构

整合素属于跨膜蛋白，连接细胞外基质和细胞内骨架结构，在调控细胞的生长、分化和迁移中发挥重要作用。目前已知的整合素有20 多种，依据β 亚单位不同，分为 8 个亚组。CD11c/CD18(αXβ2p150，95，CR4)是黏附分子β2 整合素CD11/CD18 家族中的一员。CD11c［2］是分子量为1150 kD的Ⅰ型跨膜糖蛋白，通常与分子量为95 kD 的β2 亚单位(CD18)非共价偶联形成异二聚体分子，其家族成员还包括CD11a/CD18(αLβ2，LFA-1)，CD11b/CD18(αMβ2，Mac-1)和CD11d/CD18(αDβ2)［3］。编码CD11c 的基因定位于人染色体16p11.2，长约25 kb。CD11c 和CD18 的胞外部分分别由1 081 和677 个氨基酸组成。而CD11c 胞外部分还包括由许多其他整合素中未发现的约190 个氨基酸形成的Ⅰ区(Inserted domain)和3 个EF 臂样二价阳离子黏附位点。CD11c 上特征性的Ⅰdomain 在与受体的绑定中发挥作用。它具有由6～7 个α 螺旋结构和6 个β 片层相互连接成的环结构。

研究发现CD11c Ⅰdomain 顶部的环结Βa-α1、α3-α4、ΒD-α5、βF-α7 可与纤维蛋白原绑定，α3-α4和ΒD-α5 都依赖于Mg2+或者Mn2+，在识别纤维蛋白原中发挥重要作用［4］。由于CD 18 表达于所有的细胞上，故CD11c/CD18 的分布取决该异二聚体中CD11c 所表达的细胞。CD11c 作为整合素CD11/CD18 家族中的一员，与家族中其他成员具有相同的β2 亚基，但具有不同的α 亚基。因此，与其他成员相比，功能上存在一定的差异性。CD11c 介导不同类型细胞间的黏附作用。抗CD11c 抗体干扰单核细胞的迁移及其与内皮细胞的黏附。

2 CD11c 的分布与表达调控

CD11c 高表达于树突状细胞(DCs)，在所有常规DCs(conventional DCs)，包括CD8+和CD8-DCs亚群中都高表达，与CD1a、CD83 一起被认为是DCs特征性标记分子［5］。此外，它也在单核细胞、巨噬细胞，中性粒细胞、NK 细胞，部分B 淋巴细胞和一些细胞毒性T 细胞上不同程度的表达［6，7］。生理情况下，CD11c 表达于大鼠心肌细胞质中，其表达量与年龄的增长呈负相关，由此推测，CD11c 可能在大鼠心脏的早期发育过程中起重要作用［8］，但具体的调控机制尚不清楚。Langeggen 等［9］发现人脐静脉内皮细胞也表达CD11c/CD18，这可能与其后续介导白细胞和内皮包间的黏附，参与白细胞的游走、发挥吞噬作用有关。在某些病理条件下(如脑缺血)，中枢神经系统星形细胞、小胶质细胞以及内皮细胞产生TNF-α，并在IL-1 等的协同刺激下，诱导CD11c/CD18)表达。提示，CD11c 可能参与组织损伤以及炎症反应。此外，CD11c+DCs 细胞在早期牛皮癣患者的真皮层中表达增加，提示，CD11c 可能参与该疾病的发生，但具体机制尚不清楚，该发现至少为牛皮癣的免疫治疗开辟新思路［10］。

CD11c 表达主要是在转录水平进行调控。与其有关的潜在转录调节因子包括c-mye、c-myb、c-fox、c-jun、JunB、chxl、PU-1、NFIL-6、IRF-l、IRF-2、Stat-1、Krox-20 和NGFIAA［11］。DCs 是具有异质性的细胞群，它的发育和分化受到体内外多种因素的调控，机制复杂。作为其特征性标记分子CD11c，其表达水平也受内外多种因素的制约和影响。如CD11c/CD18 的α 链磷酸化有利于其活化，便于发挥重要作用。其磷酸化位点为丝氨酸Ser-1158。而去磷酸化则不利于其黏附和吞噬作用的发挥［12］。经化学刺激物、细胞因子、佛波酯等处理后，CD11c 在DCs上的表达会上调［13］。体内实验证实，TNF 拮抗剂能显著抑制TNFα 的生物学效应，减少CD11c+DCs 产生的作用，并抑制DCs 相关细胞因子的产生［14］。而细胞因子IL-4，可上调小鼠DCs 表达CD11c，有助于促进DCs 细胞分化成熟［15］。

小鼠实验表明:在TLR3/4/9 激发的细胞活化作用中，骨髓源性DCs 和脾脏DCs，其膜CD11c 下调，而对应的胞浆CD11c 增加，而人髓系DCs 在TLR 或者TNF/PGE2 活化后，未出现此种表现。推断CD11c 很可能在mRNA 水平并没有下调，活化后膜CD11c 低表达的原因可能是其发生内化作用，并非CD11c 合成受损。在此过程中，CD11c 的下调是否仅仅受TLR 单一因素的影响还不清楚。CD11c可在细胞活化时下调的特性并非所有DCs 的共性。该理论与前述CD11c 在抗原介导的DCs 活化作用中增加的理论相反［13］。但可以肯定的是，细胞膜表面CD11c 下调的现象，可以作为小鼠DCs 在刺激作用下一种新的活化标志;与此同时，该研究还表明小鼠体内DCs 在活化时可短暂变为CD11c 阴性细胞，故在一定程度上对鉴别DCs 带来了困难［16］。

上述动物实验结果暗示，并非所有的DCs 活化过程都伴有CD11c 表达增加，这与激发物的类型以及所介导的不同的信号转导途径可能有密切关系。这符合DCs 群高度异质性的特点，丰富了DCs 复杂的生物学特性，为进一步探明DCs 的生物学行为提供理论参考。由此可见，在体外诸多因素的影响下，CD11c 的表达呈现多变性，那么在复杂多样的体内环境中，CD11c 的表达又是怎样的?生理状态和病理条件下，它们的表达情况是否相似?人和小鼠的表达情况是否有差别?有没有规律可循?这都是现阶段我们无法回答的问题。这将对于我们进一步研究CD11c 的功能，尤其是深入探讨其在DCs 参与机体免疫应答中的作用带来困难。因此，挖掘表象背后的本质，任重道远。

3 CD11c 的功能特性

3.1 参与黏附作用 CD11c/CD18 可识别可溶性iC3b、纤维蛋白原、肝素以及X 因子，还可识别细胞外基质如胶原Ⅰ，并能与免疫球蛋白超家族中的ICAM-1，2，4，VCAM-1 相互作用，这种结合将影响DCs 迁移过程［17-19］。此外，CD11c 还可与LPS 结合，无需血清，就可激活宿主细胞，始动一系列炎症反应。如CD11c 可介导DCs、单核细胞、巨噬细胞粒细胞与内皮细胞、底物的黏附［20］。以上这些过程都通过与CD11c/CD18 等整合素黏附来始动细胞内信号传递，进而影响一些基因的表达及细胞的活化状态，参与DCs 在正常组织中的迁移、与血管内皮的黏附作用、与效应细胞的相互作用以及与肿瘤组织的识别。反之，细胞的激活和分化亦改变CD11c/CD18 等整合素的表达。

3.2 参与抗原捕捉和呈递 目前，已知CD11c 在吞噬、清除细菌(尤其是分枝杆菌)以及凋亡细胞方面发挥重要作用［21］。CD11c 是髓源性DCs 的标记分子，作为一靶性受体参与细胞内吞作用。参与抗原物质的捕捉，并将其呈递给CD4+和CD8+的T 细胞，产生免疫反应［22］。CD11c 能捕捉并携带抗原靶向到达淋巴结边缘区的CD11+细胞区，靶向介导T细胞区的CD11+DCs 将抗原交叉呈递给CD4+和CD8+T 细胞［23］。作为一正性调控因子诱发细胞免疫的发生，从而对机体的免疫应答能力进行调控［24］。CD11c 识别捕捉的抗原类型繁多。体内实验表明，小鼠脾脏CD11+DCs 能将IgE 相关抗原呈递给CD4+T 细胞，促进其增殖和活化［25］，此外，CD11+DCs 能识别细胞相关抗原，并激活幼稚CD8+T 细胞，提示该细胞是CD11c+DCs 限制性的［26］。CD11c 能靶向识别体外病毒抗原，诱导逆转录病毒特异性T 细胞效应。

3.3 参与T 细胞增殖和活化 研究显示，CD11c 对免疫细胞具有协同刺激作用，对CD4+T 和CD8+T的增殖和功能发挥具有重要的调控作用［27］。其主要机制表现在:一方面增强CD4+T 细胞增殖、活化、诱导其分泌白细胞介素(IL-2)，后者又可活化刺激肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，刺激NK 细胞生长和增强其杀伤功能，诱导淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)的产生。CD11c+DCs 活化后分泌大量IL-12、IL-20a、IL-1B、IL-6 和IL-10，驱使Th1 分化;激发B 细胞生长及抗体形成;刺激T 细胞及NK 细胞分泌IFN-γ;促进CD4+T 淋巴细胞向Th1 细胞分化。另一方面诱导OVA 特异的CD8+T 细胞增殖和活化［28］，并分泌高水平的干扰素(IFN-γ)，直接抑制肿瘤的生长和血管形成、促进其凋亡。还可刺激NK等先天免疫细胞分泌穿孔素及凋亡素以及诱导巨噬细胞产生大量活性氧类物，杀伤肿瘤细胞［29，30］。但是，CD11c/CD18 在T 细胞或者DCs 上缺失，会导致T 细胞活化减弱以及改变产生的细胞因子类型，从而影响细胞活化的程度和速率，减弱或降低机体的免疫应答水平和质量。已证实，CD11c 可与补体因子Bb 结合介导免疫反应［31］。因此，CD11c 作为一重要分子调控免疫反应的发生，为细胞的活化增殖提供重要条件。除了表达于DCs 的CD11c 具有促进T 细胞活化增殖功能外，研究还发现，CD11c+小神经胶质细胞也具有潜在的诱导T 细胞增殖的能力，但由于缺乏相关细胞因子的表达，诱导Th1 和Th17 分化的能力较弱［32］。这为研究中枢神经系统疾病提供新的理论依据。此外，在自身免疫性疾病及感染性疾病中，CD11c 也参与细胞的识别活化、胞内信号转导等过程［33］。

3.4 CD11c 与免疫抑制 CD11c 参与免疫应答的同时，也可能参与免疫抑制。研究发现CD11c+DCs在免疫抑制性的肾移植受体的正常皮肤组织中明显减少［34］，而这种细胞数量的下调是主动的还是由免疫抑制介导的被动降低，尚不清楚。但肯定的是，免疫监视的下调，增加了该受体罹患皮肤鳞状细胞癌的风险。

4 CD11c 与抗肿瘤免疫

4.1 参与机体抗肿瘤免疫 CD11c 在参与肿瘤抗原呈递过程中发挥重要作用。作为靶向受体，参与肿瘤抗原的捕捉和呈递。并能有效刺激CD4+T 增殖、活化，分泌IL-2;诱导CD8+T 细胞活化，分泌高水平的干扰素IFN-γ，从而增强T 细胞的细胞毒功能，抑制肿瘤的形成和进展。CD11c 存在于肿瘤微环境中，对免疫系统具有重要的调控作用。研究发现CD11c 在胃癌中的表达水平明显高于胃炎和胃息肉组织，提示CD11c 可能在肿瘤微环境中发挥重要作用，这可作为胃癌诊断的潜在指标之一［35］，也可作为反映胃癌患者免疫状态和预后的一个新指标。

CD11c 抗肿瘤免疫还表现在其潜在的维持肿瘤微环境的稳定。Tzeng 等［36］在体内外，用OVA/CFA(弗氏完全佐剂和卵清白蛋白)对淋巴结进行免疫刺激后发现，CD11c 阳性树突状细胞能使脉管系统趋于稳定和静止状态，从而抑制肿瘤通过血管和脉管系统进行转移。其主要机制是通过直接作用于成纤维网状细胞来下调VEGF，促使内皮细胞保持静止状态。有趣的是研究人员还观察到CD11chighDCs分布于血管周围，说明其可直接作用于局部血管，来调节和维持血管内皮细胞的稳定。以上表明，CD11c 具备协调不断变化的微环境的能力，这对于机体进行成功免疫应答是非常重要的。因此，CD11c 可能在肿瘤免疫应答中发挥着重要的正性调控作用，尤其在激发机体获得性肿瘤免疫反应中起到关键作用。

综上所述，CD11c 主要通过两方面发挥抗瘤效应:一是通过促进树突状细胞对抗原的识别和呈递，激活T 细胞，进行细胞免疫应答;另一方面则可能通过调控肿瘤生长微环境、抑制肿瘤的转移等途径来实现抗肿瘤免疫。但CD11c 在抗肿瘤免疫中的信号调控机制，以及它与其他正性调节分子如B7-H3，负性调节分子B7-H4、PD-L1 等之间是否存在协同或拮抗专用，尚待进一步研究［37，38］。

4.2 可能参与肿瘤免疫逃逸 在肿瘤微环境的影响下，DCs 表型和功能会做出相应的调整，在肿瘤逃逸中发挥重要作用。包括抑制肿瘤抗原呈递，抑制DCs 在肿瘤微环境中的成熟，低表达IL-12、18 以及表达ILT3(Immunoglobulin-like transcript 3)和ILT4(human)抑制DCs 耐受等。Perrot 等［39］发现，从人非小细胞肺癌组织中分离出DCs 表达CD11c，所有分离出来的DCs，包括CD11Chigh髓系DCs，CD11CpDCs，以及表达中等水平CD11cintDCs 在经过TLR刺激后表现不成熟。如缺乏抗原呈递功能、对CCL21 和SDF-1 趋化迁移作用减弱。值得注意的是CD11cintDCs 低表达协同刺激分子，而高表达免疫抑制分子B7-H1。这一惊人结果启示，CD11c 与免疫抑制分子B7-H1 的表达是否存在协同或者拮抗作用?B7-H1 的高表达是否与CD11c 有关?具体调控途径是什么?这种猜测，帮助我们大胆推测当受到肿瘤微环境的作用时，CD11c 可能帮助并参与肿瘤抗原逃避免疫识别和免疫监视。

5 临床应用前景

肿瘤免疫治疗需要实现以下几点:提高树突状细胞(DCs)的抗原提呈功能，促进产生保护性T 细胞应答，以及克服肿瘤微环境的免疫抑制。目前为止，DC205 作为靶向分子正在进行临床实验评估，基于前述的理论基础。一方面CD11c 负载抗原以边缘区的CD11c+细胞为靶向，对T 细胞区的CD11c+DCs 具有非常好的靶向性，将抗原呈递给CD4+或者CD8+T 细胞［23］;另一方面，CD11c 靶向蛋白疫苗可增强细胞免疫效应为预防和治疗疾病提供某些新途径［40］。此外，CD11c 阳性树突状细胞和淋巴细胞在自身免疫和获得性免疫中起着决定作用，检测组织中CD11c 的表达可能反映肌体对肿瘤的免疫状况。CD11c 表达于人DCs，作为抗原受体，有望成为新的靶向疫苗应用于临床疾病，为肿瘤的治疗开辟了新途径。CD11c 作为DCs 表面的免疫靶标，通过其靶向性药物递送系统可以提高DCs 对抗原的内吞和有效提呈功能，促进抗原特异性的体液和细胞免疫应答的产生［41］。CD11c 靶向融合蛋白疫苗接种小鼠后，能促进小鼠体内肿瘤抗原的呈递，从而诱发潜在的免疫反应和抗肿瘤应答。其机制包括CD11c 携带的抗原通过MHCⅠ和MHCⅡ途径进行抗原处理和呈递［42］。利用针对DCs 表面CD11c 分子的单克隆抗体制备的免疫脂质体，有望通过膜融合和内吞等作用机制，提高脂质体递送效率，进而激发更有效的免疫应答，为后期脂质载体药靶向于DCs 细胞提供了新方法［43］。值得指出的是，目前有关CD11c 疫苗的研究都在实验探索阶段，还未真正进入临床试验性研究。CD11c 作为一理想的细胞标记，相信应用于临床指日可待。

6 结语和展望

DCs 作为体内功能最强大的抗原呈递细胞，连接着先天免疫和适应性免疫应答，在抗感染、抗肿瘤中发挥不可替代的作用。自1973 年Stainman 从小鼠脾脏发现以来，经过40 年研究，逐步弄清其起源、分类、亚群、生长分化过程以及生物学功能。越来越多的研究支持其在抗肿瘤方面的功效，DCs 的免疫治疗正成为目前研究的热点和难点。CD11c 是抗原受体，作为DCs 最常用的标记分子之一，在机体抗肿瘤免疫应答中的作用不容忽视，体内外研究所表现的靶向治疗潜力值得借鉴。但是，它在DCs 发挥免疫应答中的确切机制是什么?它与复杂的肿瘤微环境到底是怎样相互作用和相互影响的，亦缺乏丰富的实验证据和理论依据。本文通过综述近年来国内外有关CD11c 的研究情况，旨在探明其确切的生物学特性，为深入理解DCs 复杂的结构和功能以及高度的异质性提供补充;并突出其在抗瘤免疫中不容忽视的地位，为DCs 疫苗的制备提供新的理论参考，也为临床抗肿瘤免疫提供新的理论依据和思路。

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