肝脏炎症反应与肝再生关系的研究进展①

王改平 李晓芳 陈莎莎 靳 伟 徐存拴 (河南师范大学生命科学学院，新乡 453007)

肝脏作为最大的消化腺，一方面容易受到各种各样由代谢物、毒性物质、微生物等引起的损伤，导致肝细胞死亡并诱导炎性细胞的募集，诱发炎症反应。另一方面，肝脏具有强大的再生能力。肝切除手术或毒物造成肝损伤后，残肝细胞能迅速由静止状态进入细胞周期，通过DNA 合成和有丝分裂补偿丢失的肝组织，恢复肝脏功能［1］。在多种肝脏炎性疾病，如暴发性肝炎和肝硬化中，肝再生是肝组织的急、慢性炎症反应引起细胞损伤后的结果。因此肝实质炎症反应和再生经常在不同的临床情况下并存，且肝再生能力的强弱对于肝脏疾病的发展、转归和术后生存率有着重要的临床意义。然而，发生在各种肝脏疾病中能引发组织损伤的肝炎症反应与肝再生的关系目前尚不明了，如肝炎症反应是否同时参与肝再生过程的启动和调控。本文将综述炎症反应中的主体细胞及炎症介质对肝再生的调控作用，报道肝炎症反应与再生关系的研究进展。

1 炎性细胞与肝再生

肝脏除60%～80%的肝实质细胞外，还含有大量巨噬细胞、抗原呈递细胞和淋巴细胞，这些炎性细胞表达、分泌多种细胞因子、补体成分和急性期蛋白，发挥炎症调节作用，同时也可能参与肝再生。

肝细胞在炎症后上调表达MHC II 类分子CD40L 和共刺激分子CD80，发挥抗原呈递作用并激活体内T 细胞［2］;另外肝细胞表达组织相容性复合体类1-样糖蛋白CD1d，促进其对糖脂的识别，促进NKT 细胞的激活和趋化。而激活的肝细胞能分泌IL-6、肝细胞生长因子(HGF)和蛋白酶及其抑制因子［3］。

Kupffer 细胞是肝窦内具有吞噬和内吞作用的巨噬细胞，通过免疫调节介质的分泌来启动和调节免疫应答。如脂多糖(LPS)刺激物诱导Kupffer 细胞分泌TNF-α、IL-6、IL-12 和GM-CSF。在肝再生启动阶段，这些因子参与起始肝细胞内的急性期反应［4］，尤其是TNF-α 信号通路对肝再生至关重要，因为它可能参与增强白细胞的粘附性，提高门脉血流和微循环［5］。另外，Kupffer 细胞可以强有力地清除来自肠道及全身系统的炎症介质，免疫复合物，有毒的代谢产物和细胞因子，可能在抑制过度的炎症反应中发挥重要作用。

如树突状细胞，窦内皮细胞也有抗原呈递功能，可表达如CD40、CD54、CD80、CD86 和MHC I 和II等抗原呈递相关分子［6］。研究表明窦内皮细胞参与调节Kupffer 细胞和树突状细胞相关的原位细胞免疫反应［7］。另外也可分泌IL-6、HGF、TGF-β、ET-1、NO 和一些ECM 成分参与肝再生［3］。

肝NK 细胞和NKT 细胞是来源于CD34 阳性造血干细胞的具有细胞毒性的大颗粒淋巴细胞，既是炎症系统的成员，又能通过与抗原呈递细胞相互作用参与适应性免疫应答［8］。在肝损伤后，它们参与炎症反应，还能通过产生炎性因子和杀死肝细胞来加剧肝损伤。其中，NKT 细胞一旦被激活，就可以产生大量的IFN-γ 和IL-4，显示出CD1d 依赖的细胞毒性，有助于对各种病原体和肿瘤细胞进行清除。

2 炎症介质与肝再生

肝脏是炎症反应中产生细胞因子、补体成分和急性反应蛋白等多种炎症介质的场所，通过调控促炎和抗炎细胞因子间的平衡，发挥炎症调节作用，同时可能在肝再生中也发挥重要的调节作用。

2.1 促炎细胞因子与肝再生 TNF-α 主要由Kupffer 细胞分泌，是调节多种信号通路的多功能细胞因子，在炎症、免疫调节中起着重要作用。Gallucci 等［9］报道TNF-α 可能通过诱导TGF-α 的表达促进肝组织修复。肝切除(PHx)前给予小鼠TNF-α，可抑制肝脏Caspase-3 样蛋白的活性，并延长其存活时间，说明TNF-α 在肝再生中具有一定的抗凋亡和保护作用［10］。肝再生早期，TNF-α 参与启动肝细胞增殖［11］。最近研究发现，在炎症阶段，TNF-α 反复诱导细胞凋亡，随后在再生和异型增殖阶段会大大增加异常细胞的产生。但一定浓度TNF-α 又可以发挥抗血管生成因子的作用，呈现抗肿瘤效应［12］。因此，TNF-α 据其所处局部微环境不同表现出完全不同的作用，在合适的时间对合适细胞适当调控TNF-α 的表达，可能有益于肝损伤、肝炎、甚至肝癌等的恢复。

TGF-β 作为多功能促炎细胞因子，多由肝星形细胞和Kupffer 细胞产生，参与抑制肝细胞增殖，促进肝细胞凋亡，是肝脏再生的终止信号［13］。通过研究肝脏特异性敲除的Tak1、Tak1/Tgfbr2 和Tak1/Smad4 小鼠发现，TGF-β 通过激活Tak1 和Smad 信号通路来调控肝细胞的死亡、增殖、甚至癌化［14］。

IL-17 由CD4+T 细胞产生，具有促炎效应。肝损伤会刺激IL-17A+RORγt+中性粒细胞和T 细胞被招募到肝脏，激活肝星形细胞，进而促进肝纤维化进程［15］。另外，IL-17A-/-小鼠中TNF-α mRNA 的表达显著降低，肝再生严重受损;脾切除术显著推迟野生型小鼠的肝再生，而对IL-17A-/-小鼠的肝再生无影响;野生型小鼠PHx 后脾脏中IL-17A 阳性淋巴细胞显著增加，表明IL-17A 主要由脾脏中CD4阳性淋巴细胞产生，并在PHx 诱导的肝再生中起重要作用［16］。

IL-18 作为促炎细胞因子，在抵御微生物感染方面发挥关键作用［17］。血清中IL-18 含量在PHx 后显著增加，并与肝损伤的严重程度呈现正相关［18］。利用IL-18 转基因小鼠，发现IL-18 可以增加NF-κB和X 连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)的表达，进而抑制Caspase-3 的活性，表明IL-18 对Fas 介导的肝损伤具有抗凋亡效应［19］。最近有研究通过给予PHx 大鼠注射重组蛋白IL-18 发现，IL-18 可能在肝再生启动和进展阶段促进大鼠肝细胞增殖［20］。

IFN-γ 主要由巨噬细胞和NKT 细胞分泌，在天然免疫和获得性免疫中发挥重要调节作用。IFN-γ可通过IFN-γ/STAT1 通路抑制PHx 后的肝再生［21］。体内敲除分泌IFN-γ 的主要细胞-巨噬细胞和NKT 细胞后发现，肝脏DNA 合成动力学恢复［22］。IFN-γ 转基因小鼠出现严重肝损伤和持续补偿性肝再生，同时发现p53 被激活，并直接清除即将癌变的细胞。因此，尽管有持续的炎性肝损伤和肝再生，IFN-γ 可能在防止肝细胞过度增殖方面有重要作用［23］。

2.2 抗炎细胞因子与肝再生 IL-4 由NKT 细胞产生。PHx 后，IL-4-/-小鼠发病率和死亡率、肝细胞损伤、细胞凋亡率均增加，表明IL-4 是肝细胞增殖和存活所必需的细胞因子。另外，PHx 后IL-4-/-小鼠的再生肝中补体激活减少，IgM 积累减弱，进而严重影响肝再生。而且补体C3 的缺失抑制NKT 细胞向再生肝募集，降低IL-4 的产生，表明补体C3 为再生肝中IL-4 产生所必需，而IL-4 又能调节补体的激活。因此，补体和IL-4 通过一种反馈调节机制调控肝再生［24］。

IL-10 作为一种抗炎细胞因子，PHx 后表达水平显著升高［21］，与野生型小鼠相比，IL-10-/-小鼠再生肝中促炎因子IL-6、TNF-α 和IFN-γ 的表达增加，炎症标志物CCR2 和F4/80 的水平升高，中性粒细胞和巨噬细胞数量增加，STAT3 的表达增加，肝细胞增殖增强，且IL-10-/-小鼠肝细胞中STAT3 的缺失显著降低了PHx 诱导的肝再生。因此，IL-10 通过降低炎症反应和下调肝脏STAT3 的激活负调控肝再生［25］。IL-22 是IL-10 细胞因子家族成员之一。在D-半乳糖胺/LPS 诱导的小鼠急性肝损伤中，通过用IL-22 预处理发现IL-22 可通过抵抗坏死、氧化和炎症反应从而保护肝脏［26］。另外，高表达的IL-22 可通过激活STAT3 通路而促进肝细胞增殖［21］。

2.3 双向调节细胞因子与肝再生 IL-6 作为炎性介质网络的关键成份，在炎症反应中起重要作用。在炎症反应中IL-6 具有促炎和抗炎双重作用，其抗炎作用表现在与膜结合型受体IL-6R 作用后，促进STAT3 依赖的上皮细胞再生，诱导肝脏急性期反应。而促炎作用表现在与可溶性IL-6R 形成IL-6R/IL-6复合体后可与细胞膜表面gp130 结合，诱导胞内信号产生(跨信号转导)，招募炎症细胞，抑制炎症细胞凋亡和抑制调节性T 细胞分化［27］。

在CCl4诱发的小鼠肝损伤模型中阻断IL-6 的跨信号转导通路后发现，其血浆中ALT 和AST 含量明显增加，肝细胞大量坏死，且完整细胞核减少。表明IL-6 跨信号转导在肝再生中可能具有抗损伤作用［28］。此外，大鼠肝再生中IL-6 可通过JAK/PI3K/Akt/CREB 信号通路促进抗凋亡蛋白Mcl-1L 的积累，且明显减少因siRNA 抑制Mcl-1L 表达而引起的肝细胞凋亡，推测IL-6 具有抗凋亡作用［29］。另外，还有研究表明IL-6 在PHx 后可通过JAK/STAT3 通路激活STAT3，启动肝细胞增殖［21］。最新研究发现，IL-6 通过促进p21 和DNA 修复酶的表达及激活而影响肝再生中DNA 的精确复制，从而影响肝细胞质量的恢复［30］。而另外有人发现，肝再生中IL-6 可通过JAK/STAT3 和JAK/p38/NF-kB 的信号通路增强血管紧张肽Ⅱ的前体-血管紧张肽原表达，而血管紧张肽Ⅱ可以抑制肝再生，并且导致肝移植后肝功能紊乱现象［31］。总之，IL-6 在肝再生中除了启动并促进肝细胞增殖外，还可能通过调控其他肝再生相关物质而抑制肝再生。

骨桥蛋白(Osteopontin，OPN)是一种带负电荷的分泌型磷酸化糖蛋白，属于Th1 细胞因子成员。很多研究表明OPN 有促炎作用，如在急性肝炎中，OPN 通过作用于整合素受体激活NKT 和中性粒细胞，并触发中性粒细胞迁移和浸润，加剧肝损伤［32，33］。用OPN 中和性抗体处理脂肪诱导的肥胖小鼠后发现OPN 参与促进Kupffer 细胞浸润和炎症基因的表达［34］。但Patouraux 等［35］最近通过缺血再灌注(IR)模型发现，OPN 可通过阻止肝细胞死亡并限制巨噬细胞产生iNOS 进而保护肝脏不受IR 诱导的肝损伤和炎症反应。鉴于以上矛盾结论，有人通过用药物对乙酰氨基酚处理的OPN-/-小鼠研究发现，OPN 在肝细胞中抑制毒物代谢和氧化反应，从而抑制肝坏死，但在巨噬细胞和中性粒细胞中OPN 通过招募炎性细胞、产生促炎细胞因子从而促进炎症反应［36］。因此，OPN 在不同的细胞中发挥不同功能，可能其抗、促炎作用依靶细胞不同而不同。

2.4 急性期蛋白与肝再生 急性期蛋白(APP)是受到炎症、感染、创伤以及惊吓等外部刺激时，肝脏合成和分泌的一类蛋白质［37］。APP 的增加是急性炎症反应的一个标志［38］。蛋白质组学研究发现，PHx 后肝脏中APP 上调，如结合珠蛋白前体(Haptoglobin precursor)和血浆粉酶A (Serum amyloid A)等［39］。

肝再生增强子(ALR)是由肝细胞分泌的APP，可通过刺激Kupffer 细胞分泌TNF-α、IL-6 和NO 而参与调节炎症反应。在行门静脉分流术后24 h 的大鼠中发现，肝脏中ALR 的mRNA 含量增加，在4 d肝脏病变时血清中ALR 蛋白含量也增加，同时在各种炎性疾病小鼠模型中发现，在肝细胞DNA 合成抑制之前，血清中ALR 含量即增加，甚至早于ALT 等转氨酶增加，因此ALR 可能作为肝细胞损伤的早期标记物［40］。使用ALR mRNA 的反义寡聚核苷酸转染大鼠原代肝细胞24 h 后发现，肝再生增强子ALR的损耗会导致肝细胞凋亡/坏死，表明ALR 对肝细胞的存活有重要意义［41］。

IL-1 受体拮抗剂(IL-1ra)属于IL-1 家族成员，也是肝细胞产生的APP，通过竞争性地结合IL-1 受体而起抗炎作用。对CCl4引起的急性肝损伤小鼠注射人重组IL-1ra 后发现，IL-6 表达水平提高，血清中ALT 和AST 含量降低，肝小叶坏死区域减少，肝细胞增殖增多，且小鼠存活率提高，表明人IL-1ra 具有减轻肝损伤和促进肝再生作用［42］。而IL-1ra-/-小鼠的再生肝中促炎因子IL-6、IL-1β 和MCP-1 的含量在PHx 后24、48 h 显著升高，Cyclin D1、IGFBP-1、C/EBPβ 和C-MYC 等蛋白表达显著降低，肝细胞增殖速度减慢，肝再生延迟，这表明IL-1ra 可通过减轻炎症反应、促进肝细胞进入细胞周期，进而在肝再生早期调节肝细胞增殖［43］。因此IL-1ra 可以作为治疗急性肝损伤和改善肝再生的治疗靶标。

2.5 补体系统与肝再生 补体是先天免疫反应中重要的蛋白，在组织损伤和重塑过程中一旦被激活就会涉及多级炎症反应［44］。肝实质细胞是补体蛋白质合成的主要场所，且肝脏是补体效应物的靶器官［45］。

PHx 后肝再生启动和补体激活同时发生，并导致过敏毒素C3a 和C5a 的产生，通过受体作用于肝脏细胞(主要是Kupffer 细胞)，调节细胞因子的产生和释放，进而刺激肝再生相关转录因子的产生［46］。研究发现，C3 对于正常的肝再生是必须的，而破坏补体激活的经典途径、凝集素依赖途径、旁路途径，或破坏所有这些通路并不损害肝再生，表明肝再生中C3 可能通过非传统的机制被激活［47］。但还有研究发现，小鼠进行PHx 后阻断补体旁路途径的激活会严重抑制肝再生［48］。

而最近研究发现，使用C1-INH(C1s 和C1r 抑制剂)预处理小鼠，PHX 或注射CCl4引发缺血再灌注损伤(IRI)后，其存活率得到了提高，并且BrdU-和PCNA-阳性细胞数也增加。因此在肝脏移植中，补体可作为改善IRI 和促进肝再生的有效靶标［49］。因此，肝再生中补体系统究竟发挥什么样的作用或通过何种方式激活还有待进一步研究。

3 结语

本文总结了炎症反应中参与肝再生的多方面内容，包括炎症介质对肝组织损伤和肝再生的调控机制。无论是肝切除诱导还是CCl4等诱导的肝损伤模型中均发现，多种炎症介质在肝再生中有规律地发生变化，适度的炎症反应可能促进肝再生，过度的炎症反应却抑制肝再生。因此，一旦打破某一或某些炎性介质的变化规律，肝炎症反应和肝再生进程均会受到很大影响，如何将这两者平衡到对肝再生有利的状态，将是未来研究的难题。因此弄清楚各种炎症介质在肝再生中的具体作用机制对揭示肝病的发病机理和开发治疗肝病药物，有重要的理论意义和临床应用价值。

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