糖尿病心肌重构的研究进展

糖尿病心肌重构的研究进展

曾菊绒胥晓丽徐天娇

(西安医学院药理学教研室，陕西西安710021)

关键词〔〕糖尿病；心肌重构；信号转导机制

中图分类号〔〕R587.1〔

基金项目：陕西省教育厅自然科学研究计划项目(No.14JK1622)

通讯作者：徐天娇(1975-)，女，副教授，主要从事心血管及内分泌药理研究。

第一作者：曾菊绒(1976-)，女，副教授，硕士，主要从事心血管药理研究。

糖尿病(DM)心肌病(DCM)是DM的主要并发症之一，其病理生理特点为左心室舒张功能障碍，晚期也有收缩功能的降低〔1〕。近年来大量的流行病学、病理学及实验研究结果证实，心肌病变作为DM的独立并发症而存在。随着DM发病率的逐年增高，DCM已成为老年DM患者死亡的主要原因〔2〕。本文阐述DM心肌重构的病因、病理、机制及防治。

1DM心肌重构的概念

DCM现已被公认是一个独立的、特异的心肌疾病，其病理表现为心肌微循环障碍、心肌细胞的凋亡和坏死、进行性的心肌胶原网络重构及心肌间质纤维化〔3〕。因此，DM心肌重构可概括为在DM状态下，排除了高血压、冠心病及其他可以引起心脏异常的因素，心肌出现一系列结构异常，并最终导致心室肥大，舒张和(或)收缩功能减退。

2DM心肌重构的病因

2.1心肌细胞代谢紊乱DM患者由于糖、脂肪及蛋白质三大物质代谢紊乱，使心脏微血管内皮细胞增生，基底膜增厚，氧利用率降低，心肌间质纤维化，心肌内糖蛋白、胶原纤维、甘油三酯和胆固醇沉积，诱发微血管结构和功能改变，心肌病变而导致心肌肥厚，心肌纤维化及心肌间质的病变，使心肌功能减退，心室的顺应性下降，最终导致DCM的发生〔4〕。其中，糖代谢异常是DM心肌重构发生的始动因素，主要表现为心肌细胞对葡萄糖利用的障碍和高血糖对心肌细胞的损害。高血糖还能通过增加晚期糖基化终末产物及氧化应激影响心肌功能〔5〕。Meyers等〔6〕证明心脏舒张功能受损的严重程度与糖化红蛋白水平有关。Teupe等〔7〕研究表明，将大鼠心肌细胞置于高糖环境中培养24 h后能导致正常心肌细胞舒张期延长及心肌细胞收缩力下降。

2.2神经体液调节异常在DM状态下，肾素-血管紧张素系统(RAS)激活，循环中和局部的血管紧张素(Ang)原可通过经典途径和旁路途径转变为AngⅡ，AngⅡ有促生长因子作用，能使心血管组织重构，导致靶器官功能障碍〔8〕；其次，儿茶酚胺在心肌内蓄积刺激交感神经，引起心脏微小血管痉挛；生长激素分泌增高，刺激心肌中层细胞中胶原的产生引起DM微血管病变的发生；2型DM患者多数存在高胰岛素血症也能促使血管病发生病变。

3DM心肌重构的病理表现

正常心肌组织包括心肌细胞和间质两个部分，其中心肌细胞占心脏总体积的75%，间质占25%。DM心肌重构一方面表现为心肌细胞的重构，包括心肌细胞体积增大、变厚、数量增多。另一方面表现细胞外基质(ECM)的重构，包括ECM含量增加和结构、成分的变化，主要包括心肌内血管重构、纤维细胞的增殖及胶原组织增生等。心肌内小动脉内皮细胞增生，基底膜增厚〔9〕。

4DM心肌重构的信号转导机制

4.1磷脂酰肌醇-3激酶及其介导的信号转导途径磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。蛋白激酶(PK)B是 PI3K 直接的下游靶蛋白。PKB 又称丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)，是一个主要的细胞内激酶，它调节细胞内多种功能，包括心肌细胞生长存活和收缩、冠状动脉血管生成。糖原合成酶(GSK)3、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、p70 核小体S6 激酶(S6K)是位于 Akt 下游的重要蛋白激酶，受 Akt调控，它们均在心肌重构的过程中扮演着重要角色，从目前研究结果可以看到，神经内分泌因素所致的病理性肥厚是通过Gq/G11 介导激活 PI3K 的亚基p110γ，然后活化 Akt 及其下游实现的〔10〕。

4.2转化生长因子(TGF)-β1信号通路心肌成纤维细胞(CFs)是心脏ECM主要分泌细胞，占心脏非心肌细胞的90%～95%，主要位于心脏间质及动、静脉血管壁。在病理性因素的刺激下，CFs可被活化，发生迁移、增殖、 转化及合成ECM，在心肌纤维化和心肌重构中起着关键性的作用。TGF-β1是最重要的促纤维化生长因子，为诸多因素所致心肌纤维化的共同通路。在哺乳动物至少发现TGF-β1、-β2、-β3和-β4四种亚型。TGF-β1是心脏内的主要亚型，可由CFs和心肌细胞所产生，可刺激CFs增殖和转化，促进ECM的产生和蓄积，在体内基因转染TGF-β1可诱导心肌纤维化〔11〕。还与AngⅡ介导的纤维化相关，而抑制AngⅡ信号可缓解心肌梗死后的心肌重构，改善缺血性心肌功能。在其信号转导中，TGF-β1首先和胞膜Ⅱ型受体结合，形成异源二聚体复合物，再结合Ⅰ型受体。随后Ⅰ型受体被Ⅱ型受体磷酸化，进而使胞内蛋白磷酸化，并进入细胞核内，与DNA结合蛋白结合，调节靶蛋白的表达〔12〕。

4.3活性氧(ROS)-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路正常细胞拥有一套完整的消除ROS的抗氧化机制，如过氧化物酶、超氧化物歧化酶等。ROS增加是胞内的ROS产生过量和(或)清除能力下降的结果。最近研究发现，烟酰胺腺嘌呤核苷酸/烟酰胺腺嘌呤核苷酸磷酸〔NADH/NAD(P)H〕相关ROS的产生是参与心肌重构、冠状动脉粥样硬化性心脏病和心功能不全等心脏疾病的重要机制之一〔13〕。MAPKs是一个丝氨酸和酪氨酸蛋白激酶家族，含有p38/MAPK。其结构特点为含有T(苏氨酸)-Y(酪氨酸)-X(不定)基元。MAPK在受到双重特异性激酶对MAPK亚显性Ⅶ区T和Y两个亚基双重磷酸化后即激活，进而从胞质内移行至细胞核周围，活化包括转录因子在内的许多底物，调控特异性肥厚基因的表达。机械负荷诱导的心肌肥厚的模型，对照组中人为地将Rac1，PhoA，Cdc42发生突变，检测到p38/MAPK的活性下降，同时观察到心肌肥厚也减轻了，证实了Rho-Ros-p38/MAPK信号通路与心肌肥厚是确实相关的〔14〕。

4.4环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化最近发现，CREB磷酸化异常在心肌肥厚基因转录调节中发挥作用〔15〕。CREB以二聚体形式与真核基因启动子中的cAMP反应元件结合，其转录激活是依靠CREB自身磷酸化程度，以Ser133为激活的关键磷酸化位点。在CREB分子中，Ser133为PKA，PKC、钙/钙调素依赖PK(CaMK)Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ共同的磷酸化位点，Ser142也是CaMKⅡ的磷酸化位点。多个磷酸化位点和PK相互作用调节CREB的生物活性。磷酸化的CREB激活相关基因的转录，调节c-fos、jun-b、Bcl-2等的表达〔16〕，参与心肌重构。

5DM心肌重构的防治

5.1控制血糖DCM主要是由血糖代谢紊乱导致的心肌功能障碍及心肌细胞形态学改变，并逐渐进展为心脏微血管病变，微循环障碍及自主神经功能紊乱等，最后导致心功能不全。因此严格控制血糖对预防本病的发生及发展都极为重要。及时发现高血糖并迅速控制是预防本病最有效的方法。饮食控制和适度的锻炼是控制血糖的基础，胰岛素、磺酰脲类及双胍类药物是临床上控制高血糖的常用药物。最新的研究表明，硒具有类胰岛素样作用，胰岛素和硒合用在降低血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)和血脂作用方面能发挥协同作用，其作用机制可能是通过PI3K途径增加葡萄糖转运蛋白(GLUT)4的表达〔17〕，心肌细胞转运葡萄糖进入细胞的能力增强，有利于心肌组织葡萄糖的有氧氧化和无氧酵解，产生足量的三磷酸腺苷(ATP)供应心肌细胞，促进心肌细胞糖代谢。

5.2血管紧张素(Ang)转化酶抑制剂(ACEI)及AngⅡ受体拮抗剂(ARB)DM大鼠心肌局部AngⅡ在DM发病10～12 w明显增高，而血浆中AngⅡ3～6个月持续增高，提示DM早期全身及心肌局部Ang系统均被激活，并持续维持较高水平。目前已经明确，AngⅡ是引起心脏病理性肥厚和间质增生，导致心脏重构的重要因素，局部Ang被激活在心肌肥大和心衰的病理生理意义较循环Ang更为重要，因此阻断血管紧张素转化酶(ACE)或血管紧张素受体(AT)1能有效地阻止甚至逆转心肌细胞肥大和间质重构。如雷米普利、赖诺普利、卡托普利等ACEI，均可减轻严重的左心结构破坏及功能不全〔18〕。低于降压剂量的AT1拮抗剂也可以抑制心肌间质的纤维化。其机制除了降低血压，提高大动脉顺应性和减少后负荷外，还通过抑制Ang介导的肾上腺素分泌而减轻心肌重构。

5.3β受体阻滞剂β受体阻滞剂已被证明对DM患者、急性冠脉综合征的治疗特别有效〔19〕。β受体阻滞剂用于DM心功能不全的治疗，主要目的是为了改善预后。治疗初期心功能常有明显抑制，左室射血分数更加降低，这种短期内血流动力学作用与β受体阻滞剂药理学效应有关，而长期使用改善血流动力学作用则被视为生物学效应。β受体阻滞剂不管对何种原因引起的心脏衰竭均具有良好疗效，大部分患者用后射血分数增加，心输出量增加，运动能力改善。治疗宜从小剂量开始，谨慎而缓慢地增加剂量，这样可避免过快阻滞肾上腺素能的支持而使心力衰竭恶化。

5.4降血脂药糖脂代谢紊乱是DCM发生发展的始动因素和重要原因。DM时胰岛素缺乏或不足，心脏对葡萄糖的利用降低，使得心肌对脂质氧化供能依赖增加，脂肪组织降解明显增加，甘油三酯和游离脂肪酸等脂质中间代谢产物在心肌细胞内堆积，从而抑制细胞内酶系统的活性，造成Ca2+在肌浆网中分布异常，影响心脏能量的产生，损害心脏的结构和功能，引起心肌细胞收缩力或舒张功能异常。他汀类药物是3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG.CoA)还原酶抑制剂，它能有效降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平，从而减轻或阻断血浆脂质升高及心肌细胞内有害脂滴颗粒的堆积对心脏的损害，起到对心肌的保护作用，改善心肌重构。

5.5其他治疗抗氧化剂对预防左心功不全有益，如维生素C、维生素E、硒盐、钡盐等。适当的支持治疗对本病的防治也可能有益，如给予肌苷、辅酶Q10、二磷酸果糖等，特别是在血糖控制不好时给予〔20〕。

6展望

DM心肌重构的发病机制复杂，糖脂代谢紊乱、炎症，氧自由基增多、心肌细胞凋亡、心肌纤维化、心脏自主神经功能紊乱、信号转导途径异常及基因变异等多种因素参与其发生发展。关于防治DM心肌重构药物的研究尚处于初步阶段，随着对DCM作用机制研究的不断深入，必将促成更为安全有效的新药诞生，也将对DCM的防治产生重要意义。

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〔2013-10-27修回〕

(编辑安冉冉/张慧)