巴塞罗那肝癌分期B期、C期原发性肝癌患者肝动脉灌注化疗栓塞术后长期口服低剂量替吉奥的疗效观察

桑泽杰，王华明,纪卫政,任伟新



·论著·

巴塞罗那肝癌分期B期、C期原发性肝癌患者肝动脉灌注化疗栓塞术后长期口服低剂量替吉奥的疗效观察

桑泽杰，王华明,纪卫政,任伟新

目的 评价巴塞罗那肝癌(BCLC)分期B期、C期的原发性肝癌(HCC)患者在肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE)后长期口服低剂量替吉奥的疗效。方法 选取2011年12月—2013年12月在新疆医科大学第一附属医院介入科接受治疗且符合纳入与排除标准的HCC患者53例，按其住院时间顺序分为试验组(28例)和对照组(25例)。试验组TACE后联合口服替吉奥治疗；对照组单纯采用TACE治疗。记录两组患者毒副作用。采用Kaplan-Meier法绘制无疾病进展生存曲线，采用Log-rank检验进行生存曲线的比较。结果 试验组无疾病进展时间为8.0～16.3个月，中位无疾病进展时间为12.3个月，95%CI为(11.8，13.3) 个月。对照组无疾病进展时间为5.0～11.2个月，中位无疾病进展时间为9.1个月，95%CI为(8.6，9.9) 个月。其中3例达部分缓解(PR)者肿瘤缩小后手术切除。试验组患者服用替吉奥后4例腹泻，2例中性粒细胞减少，2例恶心、呕吐，毒副作用在1～2级，发生率分别为14.3%、7.1%和7.1%。试验组无疾病进展时间长于对照组(χ2=35.531，P<0.05)。结论 BCLC分期B期、C期的HCC患者TACE后联合口服替吉奥治疗是一种安全、有效的治疗方法。

肝肿瘤；肝动脉灌注化疗栓塞术；化学疗法,肿瘤,局部灌注；替吉奥；治疗结果

桑泽杰，王华明,纪卫政,等.巴塞罗那肝癌分期B期、C期原发性肝癌患者肝动脉灌注化疗栓塞术后长期口服低剂量替吉奥的疗效观察[J].中国全科医学，2015，18(27)：3324-3327.[www.chinagp.net]

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原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上致死率排第3位的恶性肿瘤，中国则是发病率最高的地区，近年来发病率还有上升趋势[1]。肝癌治疗至今虽已有百年历史，但是肝癌人群的5年生存率仍然很低，即使美国也不高于8%。说明对肝癌治疗的研究仍需大力推进，究其原因还是由于肝癌病灶清除过程中反复复发引起的肝功能破坏。肝动脉灌注化疗栓塞术(transarterial chemoembolization，TACE)是当前日益受到重视的一种局部治疗方法，尤其对无法切除的巴塞罗那肝癌(barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期为B期、C期的肝癌。尽管TACE微创，但反复接受仍会对肝脏功能造成损害，其治疗次数及时机也无统一结论，对于肝癌TACE后碘化油沉积稳定的患者，HCC诊疗指南(2011年版)[1]中并无可供推荐的持续治疗方案，影响了其持续性治疗的效果。Qin等[2]的亚太多中心EACH 研究临床试验表明，奥沙利铂及氟尿嘧啶使肝癌有较好的临床获益。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，其包含替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(OXO)[3]。周俭等[4]通过动物实验发现，替吉奥可以抑制HCC细胞的生长与转移，然而肝癌临床应用则很少报道。结合以上情况，本研究对BCLC分期B期、C期接受单药奥沙利铂TACE后1周内无明显肝功能损害且碘化油沉积稳定的HCC患者，给予长期低剂量口服替吉奥治疗，探索TACE后碘化油沉积稳定的HCC患者新的治疗方式，在尽可能减轻脏器损害的同时，获得更长时间的无疾病进展时间，提高治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)经病理学检查或B超、CT、MRI和数字减影血管造影(DSA)等两种以上的影像检查结合血清甲胎蛋白(AFP)确诊的肝癌患者；(2)患者或家属拒绝手术，有意愿接受TACE并能够坚持者；(3)预计生存时间≥3个月者；(4)功能状态(karnofsky,KPS) 评分>70分者；(5)体力状况(performance status,PS)评分≤2分者；(6)符合HCC的临床分期诊断标准[4]：BCLC分期B期、C期者。

1.2 排除标准 (1)明确诊断时可行手术切除并愿意手术者；(2)预计生存时间<3个月者；(3)肝功能分级C级者；(4)无法耐受或拒绝TACE或化疗者；(5)已接受放化疗者；(6)患者治疗后病情进展即退出者；(7)有外科手术指征者。

1.3 临床资料 选取2011年12月—2013年12月在新疆医科大学第一附属医院介入科接受治疗且符合纳入与排除标准的HCC患者53例，按其住院时间顺序分为试验组28例，对照组25例，年龄36～73岁。两组患者年龄、性别构成、Child-Paugh分级、AFP水平、肿瘤直径、肿瘤数目、乙肝表面抗原阳性率、BCLC分期、病理分型比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

1.4 治疗方法 试验组在TACE后7 d开始口服替吉奥25 mg/次，2次/d(早晚固定时间)，连用14 d后停药7 d作为1个疗程,服用时机在TACE后7 d，复查血常规、肝功能、肾功能、凝血，持续服药至疾病进展，至少坚持用药2个完整疗程及以上。对照组单纯TACE治疗，1次/月，至少2次，对照组患者均复查CT至碘化油沉积稳定。两组TACE均采取碘化油乳剂乳化50 mg奥沙利铂充分栓塞，碘化油具体用量根据病灶不同适量调节。

1.5 疗效评价 TACE后间隔1月随访，随访至疾病进

注：AFP=甲胎蛋白，BCLC=巴塞罗那肝癌

展，完善相关影像学检查，直至影像学评估其疾病明显进展。肝脏肿瘤治疗情况参照实体瘤疗效评价标准 (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST )评价，主要反应最长径总和的变化。完全绘解(CR)：所见视野内肿瘤病变全部消失并至少维持4周以上；部分缓解(PR)：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径(两径)乘积减少30%以上，并维持4周以上，无新的病变出现；稳定(SD)：肿瘤病灶的两径乘积减少30%以下或增加20%以下，无新的病变出现。进展或恶化(PD)：肿瘤病灶的两径乘积增加20%以上或出现新病灶。无疾病进展为CR+PR+SD。毒副作用的评价依据WHO常见抗癌药物毒副作用的分级标准[5]。

1.6 统计学方法 数据经Excel 2003分析整理，采用SPSS 20.0统计软件包进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制无疾病进展生存曲线，采用Log-rank检验进行生存曲线的比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价 试验组无疾病进展时间为8.0～16.3个月，中位无疾病进展时间为12.3个月，95%CI为(11.8，13.3) 个月。对照组无疾病进展时间为5.0～11.2个月，中位无疾病进展时间为9.1个月，95%CI为(8.6，9.9) 个月。其中3例达PR者肿瘤缩小后手术切除。试验组患者服用替吉奥后4例腹泻，2例中性粒细胞减少，2例恶心、呕吐，毒副作用在1～2级，发生率分别为14.3%、7.1%和7.1%。

2.2 两组患者无疾病进展时间比较 试验组无疾病进展时间长于对照组，差异有统计学意义(χ2=35.531，P<0.05，见图1)。

3 讨论

HCC是我国乃至亚太地区最严重的恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤的第3位，由于此病早期无典型症状，一旦出现症状来医院就诊时大多数患者已属于中晚期，手术切除率低。对于不能手术切除的患者目前主要采取TACE、局部注射无水乙醇、微波、射频等微创手术、化疗或靶向治疗等综合方法[6]。通过静脉给药的全身化疗虽然有一定疗效，但其作用于肿瘤细胞的剂量依靠血液全身分布的方式分配，故单纯静脉化疗大剂量冲击方式的毒副作用对机体各脏器功能有较大的损害。虽然近年来有学者研究表明，奥沙利铂联合氟尿嘧啶类静脉给药取得了一定的效果[2]，但其在临床上较少应用。对于无法切除的BCLC分期B期、C期的HCC，TACE是指南[4]推荐的方案，但其治疗目前并无统一标准，其手术方案流程各异，化疗药物应用并无详细的说明。

替吉奥属于氟尿嘧啶衍生物的抗癌药物，主要构成有FT和另外两类机体调节剂CDHP及OXO[7]。主要组分FT是5-氟尿嘧啶(5-Fu)的前体药物，口服的药物生物利用度十分优良，能在活体内转化为5-Fu。调节组分OXO阻断5-Fu的磷酸化，OXO在机体消化系统，特别是胃肠道组织中的药物分布浓度很高，发挥拮抗乳清酸磷酸核糖基转移酶(DPD)的作用，从而影响5-Fu在消化系统中的分布，结果是FT向5-FUMP转化受到抑制，使更多的FT有效成分进入肝脏。有研究结果表明，连续口服OXO后内源性尿嘧啶迅速降低，表明OXO对DPD的可逆性抑制作用增强[7]，使得5-Fu毒副作用明显减轻。调节组分CDHP分布于肝脏,抑制二氢嘧啶脱氢酶分解FT，减少FT的分解代谢，能够使FT缓慢转化并释放5-Fu，类似于TACE中碘化油乳剂乳化奥沙利铂的作用，有利于维持循环血液中长时间的5-Fu有效药物浓度，继而使局部肿瘤组织中FT的磷酸化产物5-FUMP维持较高的浓度,从而获得与5-Fu持续静脉给药类似的效果。口服药物极大地提升了患者的服药依从性。以上两种调节剂的存在，使口服替吉奥后的抗肿瘤作用增强，消化道的毒副作用明显降低。替吉奥口服给药与5-Fu静脉给药相比具有以下优点：(1)循环系统中血药浓度持续维持在较高水平从而提高其抗癌活性；(2)药物毒性明显减少；(3)口服给药方便，依从性好。与此同时，TACE后联合替吉奥治疗肿瘤，在理论上使碘化油乳剂乳化奥沙利铂的栓塞与缓释作用和替吉奥的自我缓释联合，具有更好的效果。含替吉奥的化疗方案在胃癌治疗中具有较好的疗效，相对危险度(RR)达54%，中位生存时间(OS)达13个月[8-9]。

研究表明，口服替吉奥25～200 mg/次后，FT、CDHP、OXO和5-Fu的曲线下面积(AUC)和Cmax呈剂量依赖性上升[10]。早晚2次，14天大豆异黄酮(S1)持续口服剂量32～40 mg/m2，在给药后第1、7、14、28天检测循环中血药浓度，结果表明，血药浓度可迅速达到稳态[10]。肝细胞中存在着羧酸酯酶，可以使FT转变为5-脱氧-5氟胞苷，在肝细胞和肿瘤细胞内高活性的胞苷脱氨酶作用下，转变成5-脱氧-5氟尿苷(5-DFUR氟铁龙)，最后经由肿瘤细胞内含量及活性远较正常肝细胞高的胸苷酸磷酸化酶作用，转化为5-Fu，进而发挥S1的抗肿瘤作用[11]。纵观整个过程，其限速酶是胸苷酸磷酸化酶，但是此酶在肿瘤细胞中的含量和活性较正常肝细胞高，故而替吉奥只会在肿瘤细胞的毒性作用具有较高的选择性[12]。

本研究方案对于不能手术切除的BCLC分期B期、C期的HCC采用替吉奥联合TACE治疗，实验组28例患者中，无疾病进展时间最短者为8.0个月，最长者为16.3个月，继续随访观察，中位无疾病进展时间为12.3个月；对照组25例患者中，无疾病进展时间最短者为5.0个月，最长者为11.2个月，中位无疾病进展时间为9.1个月；且Log-rank检验显示，试验组无疾病进展时间长于对照组。以上结果提示，不能手术切除的BCLC分期B期、C期的HCC患者在TACE基础上服用替吉奥的疗效优于单纯TACE治疗，考虑替吉奥与TACE可能具有协同抗肿瘤作用。相关文献中尚未见有关HCC患者TACE后无疾病进展时间的报道，也未见TACE联合替吉奥治疗的报道。替吉奥引起的毒副作用主要表现为中性粒细胞减低与腹泻，均为1～2级，严重反应的患者罕见，较文献报道的毒副作用少[3]，可能与用药剂量较小有关。

综上所述，替吉奥联合TACE治疗BCLC分期B期、C期的HCC的方案，具有较好的疗效，在TACE后碘化油沉积稳定的HCC的治疗指南尚处于空白时期，值得进一步推广，其在抵抗肝脏肿瘤复发、转移和控制疾病进展中的作用，尚待进一步的观察研究。

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(本文编辑：李婷婷)

Curative Effect of Long-term Oral Administration of Low-dose Gimeracil and Oteracil Potassium After TACE on Patients With BCLC Stage B and C

SANGZe-jie,WANGHua-ming，JIWei-zheng，etal.

DepartmentofInterventionalRadiology，302MilitaryHospitalofChina,Beijing100039,China

Objective To evaluate the curative effect after long-term oral administration of low-dose gimeracil and oteracil potassium following transarterial chemoembolization (TACE) on patients with Barcelona clinic liver cancer (BCLC) stage B and C.Methods We enrolled 53 HCC patients who accorded with inclusion and exclusion criteria and were admitted into the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University From December 2011 to December 2013.According to the sequence of admission,the subjects were divided into two groups:trial group (n=28) and control group (n=25).The trial group was given TACE and the oral administration of gimeracil and oteracil potassium,and the control group was only administrated with TACE.The toxic and side effects of the two groups were recorded,Kanplan-Meier analysis was conducted to analyze the PFS,and Log-rank test was undertaken to compare the survival curves.Results The PFS time of the trial group was 8.0-16.3 months,the median PFS time was 12.3 months (95%CI,11.8-13.3).The PFS time of the control group was 5.0-11.2 months,and the median PFS survival time was 9.1 months (95%CI，8.6-9.9).Three patients who had partial response underwent excision surgeries after tumors shrunk.In the trial group,four patients had diarrhea,2 patients had neutropenia,and 2 patients had nausea and vomiting after the administration of gimeracil and oteracil potassium.The toxic and side effect was at grade 1-2,and incidence rates of the three side effects were 14.3%,7.1% and 7.1%.The trial group was longer than control group in PFS time(χ2=35.531，P<0.05).Conclusion TACE combined with oral administration of gimeracil and oteracil potassium is safe and effective in the treatment of patients with BCLC stage B and C.

Liver neoplasms;Transarterial chemoembolization;Chemotherapy,cancer,regional perfusion；Gimeracil and oteracil potassium;Treatment outcome

100039北京市，中国人民解放军第三0二医院介入科(桑泽杰，王华明)；新疆医科大学第一附属医院介入科(纪卫政，任伟新)

纪卫政，830054新疆乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院介入科；E-mail：jwzgxl@sina.com

R 735.7

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.27.014

2015-04-21；

2015-07-16)