栝楼桂枝汤治疗缺血性脑卒中研究进展

张　宽　王　颂　游鹏程

福建中医药大学附属第二人民医院，福建　福州　350003

栝楼桂枝汤治疗缺血性脑卒中研究进展

张宽王颂游鹏程

福建中医药大学附属第二人民医院，福建福州350003

【摘要】缺血性脑卒中是多种机制相互作用的复杂病理生理过程，经方栝楼桂枝汤在治疗脑卒中后肢体痉挛方面效果良好，但是对其物质基础及作用机制的研究却较少，因此对栝楼桂枝汤全方到单味药治疗缺血性脑卒中的研究进行归纳，为更深层次的研究提供思路。

【关键词】栝楼桂枝汤；缺血性脑卒中；自由基；钙超载；炎症

脑卒中后肢体痉挛属中医“痉病”范畴[1]，中医学认为，痉病由筋脉肌肉失却濡养而不能自主引起的，以项背强直、四肢抽搐、甚至角弓反张为主要表现的疾病。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，约87%的脑卒中是由缺血引起[2]。其损伤机制主要涉及兴奋性氨基酸毒性、线粒体能量代谢障碍、细胞内钙超载等机制[3]。栝楼桂枝汤(GLGZT)源于《金匮要略》，具有滋养津液、解肌祛邪、舒缓筋脉之功效。陈立典[4-5]在临床中运用栝楼桂枝汤治疗脑卒中后痉挛性偏瘫，收效良好。其相关制剂——枯萎桂枝解痉颗粒(闽2013S0001)目前也经批准为福建省第二人民医院院内制剂。大量实验证明，栝楼桂枝汤全方及单味药在缺血性脑卒中研究中均有不同程度的疗效。现将近年来国内外对栝楼桂枝汤及其单味药在修复缺血性脑卒中的研究作综述如下。

1治疗机理的研究

1.1自由基学说当前与脑缺血损伤相关自由基研究最多的是氧自由基(OFR)和一氧化氮(NO)[6-7]。脑缺血再灌注时产生自由基连锁反应可造成膜损伤、线粒体功能障碍以及组织水肿等一系列损害[7]。

GLGZT可减少脑梗死面积，同时提高脑组织超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)活性，降低丙二醛(MDA)含量[8]。DPPH法证明天花粉总皂苷具有体外抗氧化活性[9]。白芍总苷可提高缺血大鼠脑组织SOD活性，降低MDA含量[10]，五没食子酰基葡萄糖为其抗氧化活性药效成分[11]。桂枝水提取物和醇提取物均具有清除O2—和·OH的能力，芦丁、原花青素、儿茶素为其清除自由基药效活性成分[12-13]。甘草总黄酮可降低大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠血清及脑组织中MDA、一氧化氮(NO)含量，提高SOD活性[14]。生姜抗氧化活性成分为姜酚类、姜烯酚和某些相关的酚酮类衍生物[15-16]。大枣中的酚类物质、大枣多糖是其抗氧化物质基础[17-18]。

1.2兴奋性氨基酸学说兴奋性氨基酸(EAA)主要包括谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)。脑缺血时，Glu大量释放，细胞通透性发生改变，Ca2+大量内流导致线粒体Ca2+超载，ATP产量下降，Na+-K+-ATP酶功能障碍，引发神经元损伤[19-20]。

GLGZT可以降低脑缺血再灌注大鼠脑髓液EAA水平，其中Glu和Asp水平与模型组相比，分别下降了36%和47%[8]。生姜水提物能明显减轻脑水肿，显著降低脑组织EAA和Ca2+含量[21]。

1.3钙超载学说近年来的实验证实钙超载可能是导致缺血性脑损伤最后的共同通路[22-23]。脑缺血时细胞内Ca2+泵失调导致能量代谢障碍并激活一系列酶促反应，加速细胞损伤进程。

白芍总苷可降低脑组织Ca2+、Na+含量，白芍苷可抑制细胞内Ca2+超载和钙/钙调蛋白激酶Ⅱ，改善细胞损伤[24-25]。甘草苷可明显降低大鼠原代海马神经元损伤模型细胞内Ca2+浓度，对神经元细胞具有保护和营养作用[26]。生姜醇提物能增加全脑缺血再灌注小鼠脑组织Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶[27]。

1.4炎性反应学说脑缺血常伴随着过度炎症反应，参与的炎性细胞主要包括白细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞，炎症介质[28]有：①细胞因子—包括白细胞介素(IL)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)；②黏附分子；③血小板活化因子(PAF)；④诱导型一氧化氮合酶(iNOS)；⑤环氧合酶-2(COX-2)；⑥核转录因子-κB。

白芍总苷高剂量组能显著降低MCAO大鼠Toll样受体(TLR4)mRNA的相对表达且抑制之后一系列瀑布式炎症损伤，减轻脑水肿[29]。甘草总皂苷可抑制脂多糖(LPS)诱导的巨噬细胞生成及释放NO、TNF-α及IL-1，并抑制前列腺素E2的合成量，甘草苷高、中、低剂量组细胞间黏附分子(ICAM-1)阳性表达细胞数量与模型组相比表达降低，髓过氧化物酶(MPO)活性与模型组相比显著下降(P<0.01)[30-31]。生姜水提物[32]可降低脑缺血大鼠脑组织TNF-α、ICAM-1、P-selectin含量(与模型组比较，P<0.05)，对炎性细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8)及黏附分子(VCAM-1、E-selectin)均有不同程度的降低。

胡海霞[33-34]等的研究显示：GLGZT加模型组(LPS 激活的小胶质细胞条件培养基)的PC12细胞活力较模型组显著升高(P<0.05)，且发现GLGZT抗炎作用是通过TLR4/NF-κB信号通路抑制LPS诱导BV-2细胞活化。

1.5其他此外，血脑屏障破坏、酸中毒、细胞凋亡等机制均在缺血性脑血管病中发挥一定作用，栝楼桂枝汤作为多种中药组成的复杂混合物，可以从多种途径抗脑缺血，修复脑组织损伤，对脑神经产生营养和保护作用。如Zhang YQ[35]通过体内体外实验证明GLGZT对MCAO模型大鼠具有神经保护作用：①明显减少局灶脑梗死面积，降低神经功能缺陷评分；②上调Bcl-2、下调Bax蛋白表达，抑制神经元细胞凋亡；③抑制天门冬氨酸(NMDA)引起的海马神经元活力下降；④上调NeuN和微管相关蛋白(MAP-2)、下调胶质酸性纤维蛋白(GFAP)蛋白表达，发挥神经保护作用。

2结语

综上所述，栝楼桂枝汤临床治疗脑卒中后痉挛性偏瘫，具有显著疗效，但其物质基础及相关作用机制均研究不多，以上研究证明栝楼桂枝汤全方及其单味药在体内外实验中均有不同程度抗氧化、抗炎、清除自由基、抑制兴奋氨基酸水平、降低脑组织Ca2+、Na+、水含量、增强ATP酶活性、抑制细胞凋亡等作用。但其所含有效成分复杂，作用机制也尚未完全清楚，且其具体药效活性成分也未明确，仍需要进一步研究，希望以上能对研究者提供一定的理论参考，也为将来的研究提供思路。

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Research on Treatment of Ischemic Stroke by Gualou Guizhi Decoction

ZHANG Kuan1，WANG Song1，YOU Pengcheng1

The second people′s hospital affiliated to fujian traditional Chinese medicine university，Fuzhou 350003,China

Abstract:Ischemic stroke is a complex pathophysiological process of interaction between a variety of mechanisms. Gua Lou Gui Zhi decoction (GLGZT) has long been used in China to clinically treat dysfunction after stroke such as post-apoplectic limb spasm, but the precise material basis and mechanisms are largely unknown.so the semen cassia twig decoction all parties to the single drug treatment of ischemic cerebral apoplexy, summarized the research, so for research on treatment of ischemic stroke by Gualou Guizhi decoction summarized in order to providing ideas for deeper research.

Key words:Gualou Guizhi Decoction; Ischemic Stroke; Free Radical; EAA; Calcium Overload; Inflammation

(收稿日期：2015.09.15)

【中图分类号】D255.2

【文献标志码】A

【文章编号】1007-8517(2015)24-0038-02