雌激素及其代谢产物与肺动脉高压的相关性研究*

郑泉、邓华君综述， 袁雅冬审校

雌激素及其代谢产物与肺动脉高压的相关性研究*

郑泉、邓华君综述， 袁雅冬审校

肺动脉高压作为很多疾病发展到一定阶段的病理生理表现，多见于女性。尽管临床研究证明雌激素对肺动脉高压的易感性有一定影响，但动物实验提示雌激素在肺动脉高压中具有保护作用，而雌激素也被证明在体外能诱导肺血管舒张。本文将就雌激素及其代谢产物与肺动脉高压的关系作一综述。

肺动脉高压；雌激素；动物研究；临床研究

肺动脉高压（PAH）不仅是一种疾病，更常见的是很多疾病进展到一定阶段的病理生理表现[1]。随着对PAH病因及发病机制认识的不断深入，发现PAH女性的发病率高于男性[2]，尤其好发于年青女性。关于雌激素在心血管疾病的血管内平衡中所产生的影响尚未完全清楚，即便是在较早开始研究的冠状动脉系统，人们对于雌激素的作用仍有疑惑[3]。对于雌激素在PAH的作用更知之甚少，下面就雌激素及其代谢产物与肺动脉高压的关系作一综述。

1 雌激素及其代谢产物的生物学特性

体内产生的天然雌激素有三种：17β-雌二醇（E2）、雌酮、雌三醇，以E2活性最强； E2可与雌酮相互转化，后者经17β-羟基类固醇脱氢酶-1（17β-HSD-1）作用转化为E2。E2在CYP1A1/CYP1B1作用下2-羟基化形成代谢产物2-羟基雌二醇（2HE），之后在儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）作用下迅速转化为没有雌激素活性的2-甲氧基雌二醇（2ME），为E2的主要非雌激素性代谢产物，与雌激素受体亲和力极低[4]。2ME在17β-羟基类固醇脱氢酶-2（17β-HSD-2）的作用下代谢为没有抗增殖活性的2-甲氧基雌酮（2ME1）。在心血管细胞，如内皮细胞、血管平滑肌细胞（VSMCs）、心成纤维细胞和心肌细胞也存在这些关键酶，提示E2的原位合成可能在心血管系统起着重要作用。在心血管细胞包括内皮细胞和VSMCs， CYP450对E2的2-羟基化过程起着重要作用，促进2HE转化为2ME[5]。

2 雌激素在肺动脉高压动物实验中的研究

目前有些动物实验结果认为E2及其代谢产物在野百合碱（MCT）或慢性低氧所致的PAH模型实验中具有保护性作用。Tofovic等[6]研究已明确证实，无论是MCT诱导的PAH，还是低氧或是α-萘硫脲诱导的PAH雄性大鼠模型，2ME及其代谢前体2HE和（或）2-乙氧基雌二醇（2EE）均可以削弱PAH程度。此外，在MCT诱导雌性卵巢切除的大鼠形成PAH以及博来霉素致肺纤维化的研究中2ME能够介导E2的保护作用。MCT所致PAH大鼠预防性使用2ME1可以改善PAH严重程度，缓解右心室肥厚和肺血管重建，提示PAH时2ME1可以大量转化为2ME，并且2ME 与全反式性甲酸（atRA）具有协同效应[7]。这些研究结果证明了在体内存在2ME-2ME1的相互转换，并且17β-HSD途径在PAH过程中起着重要作用。

其他学者的研究发现，无论大鼠、小鼠或是猪，当暴露于慢性低氧环境时，雌性动物所患PAH严重程度较雄性动物低；具有完整卵巢结构的雌性大鼠与卵巢切除后的大鼠相比，PAH严重程度亦较低；应用E2治疗后可以降低卵巢切除后大鼠PAH严重程度[8]，给予E2预处理还可缓解PAH的进展，预防肺血管重建和右心室肥大，并且可以改善围产期羔羊PAH的肺血流动力学及血管重建[9]。

为了探索E2对缺氧性肺动脉高压（HPH）的保护机制，最近有学者利用雌激素受体拮抗剂和雌激素代谢转换酶抑制剂（COMT）分别干预低压低氧大鼠PAH模型。实验的结果显示缺氧组肺血管中雌激素受体（ER）β的表达上调，而ERα变化不明显；在非选择性ER抑制剂和选择性ERα抑制剂干预组中，E2对PAH的心肺血流动力学的有利影响被减弱了；雌激素代谢转换酶抑制剂虽然干扰了E2的代谢，但并没阻止E2改善PAH的效果。由此可以看出E2对HPH的保护机制，可能是由ER介导的直接抗血管细胞增殖机制[10]。除了慢性低氧PAH模型外，雌性大鼠以及卵巢切除后大鼠经MCT处理后，选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬和植物雌激素均能减轻PAH程度。在另一项MCT肺动脉高压大鼠模型的实验中，E2也被证明能改善心脏和肺的结构和功能进而逆转PAH，其可能的机制主要是由ERβ介导，因为实验中不仅选择性雌激素受体β激动剂能有效地改善PAH，而且当选择性ERβ拮抗剂存在的情况下，E2也没能改善PAH[11]。

3 雌激素与肺动脉高压的临床研究

雌激素对PAH的发病机制或疾病易感性有一定的影响。临床上发现，女性PAH患病率高，占63%，并且好发于年青女性，平均诊断年龄为（36±15）岁。英格兰和爱尔兰的研究人员则报道称从2001年～2009年所纳入的PAH患者中有69.9%为女性。北美一项正在进行中的评价PAH早期和长期疗效的注册研究（ REVEAL），入选的患者为美国动脉型肺动脉高压患者，通过分析2006-03至2007-09入选的2 525例成年患者的基线资料和生存率后发现，其中79.5%患者为女性，并且特发性肺动脉高压（IPAH） 患者中女性与男性患者的比例为4.1：1。REVEAL研究也提供了不同亚型PAH的发病率，除门脉高压PAH外，IPAH、先天性心脏病相关性PAH、结缔组织疾病相关性PAH、以及药物/毒品相关性PAH均为女性高发，分别为80.3%、73.6%、90.1%和84.3%。该研究还登记了200例儿童肺动脉高压患者，确诊时平均年龄8岁，入组时平均年龄15.1岁，其中女孩134例（67%）。法国一项多中心研究通过评估674例PAH患者不同性别的发病率，发现其中65.3%患者是女性，认为门脉高压和人类免疫缺陷病毒（HIV）相关性PAH的发病率在性别上无显著差别外，其它原因的PAH患者中女性与男性患者发病率之比为1.9：1。最新的研究显示HIV相关性PAH的发病率还是在男性中较高（男：女为1.5：1），可能与男性更容易感染艾滋病毒有关。

目前我国肺动脉高压登记注册研究仍处于起步阶段。2007年我国学者发表了有关中国肺动脉高压患者流行病学资料的回顾性研究论文。该研究收录了1999年～2004年阜外心血管病医院住院的特发性肺动脉高压和家族性肺动脉高压患者72例，登记患者的平均年龄35.9岁，女性和男性的比例为2.4：1。该研究结果与上世纪80年代美国原发性肺动脉高压登记注册研究结果相似。

最近的一项研究表明家族性PAH中女性患病率高的原因，主要是存在E2代谢异常。经检测，骨形成蛋白受体2（BMPR2）发生突变并诊断为家族性PAH的女性，与那些存在BMPR2突变但未患有家族性PAH的健康女性相比，其尿中2-羟雌甾二醇和16α-羟雌酮水平低。也有研究认为家族性PAH女性患者体内2-羟基化通路活性减低以及尿中2-羟基雌二醇/16α-羟基雌酮的比值降低，有可能导致血浆2ME水平下降。由于CYP1B1是最有效的雌激素羟化酶，2-羟基雌二醇/16α-羟基雌酮的比值将直接反映CYP1B1的活性。在另一项利用昂飞阵列的研究中，同为BMPR2基因突变携带者，有症状的女性患者与无症状的女性患者相比，CYP1B1的表达几乎下降了10倍，而男性患者中却没有明显差异[12]。这些结果表明，CYP1B1水平下降所引发的雌激素代谢异常可能是导致BMPR2突变基因携带者最终发展为PAH的因素之一。PAH患者血浆中2ME总体水平虽然尚不清楚，但经检测绝经前期的健康女性血浆中2ME的浓度是平均月经周期E2血浆水平的2～3倍[13]。

芳香化酶（Aromatase）是体内雄激素转化为雌激素的限速酶，突变后会导致血浆中雌激素水平上升。研究发现患有肝脏疾病的患者其编码芳香化酶的基因活性增加，并且血浆中E2水平升高[14]。同样另一研究发现晚期肝脏疾病患者中，芳香化酶突变是门脉性肺动脉高压的高危因素之一，对芳香化酶单核苷酸多态性（SNPs）研究发现，rs1902584和rs7175922这两种芳香化酶SNPs因位于许多组织特异性启动子内，可以差异性影响芳香化酶在组织中的表达，并且芳香化酶高危等位基因rs7175922与雌激素水平升高有关，这些研究显示雌激素信号通路对门脉性肺动脉高压的发病有一定影响。Kawut等报道了53例门脉高压相关性PAH患者，发现女性约是男性患者的3倍，认为雌激素信号通路的遗传变异可以增加门脉高压相关性PAH的发病风险，即雌激素受体α和芳香化酶的基因多态性与疾病发生有关。Roberts等也认为雌激素信号通路的遗传变异和血浆中E2水平升高与门脉高压相关性PAH的发生有关。

结缔组织相关性PAH也是女性高发，如硬皮病，类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等，研究发现这些炎症性自身性疾病的炎症部位，雄烯二酮和睾酮转化为E2和雌酮显著增加，E2的16α-羟基化代谢途径增强，生成具有促有丝分裂、促血管以及促炎症的代谢物雌三醇和雌酮[15]。这一发现提示性腺外E2合成增加以及E2代谢途径的改变主要发生在促炎环境下，与性别和疾病种类没有明显相关性。目前PAH中有关炎症对E2代谢的影响尚不清楚，然而，与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等女性高发的自身免疫性疾病类似，推测在PAH的促炎环境中，E2的促炎、促血管增殖、促有丝分裂代谢产物增加，从而使PAH恶化。

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（编辑：梅平）

河北省自然科学基金（H2013206403）

050000河北省石家庄市，河北医科大学第二医院 呼吸与危重症医学科

郑泉 硕士研究生 主要从事呼吸系统疾病研究 Email：159910098@qq.com 通讯作者： 袁雅冬 Email：yyd1108@126.com

R541

A

1000-3614（2015）02-0199-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.027

2014-03-04）

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