心力衰竭免疫学机制及治疗的研究进展

杨贵芳、彭文、赵琴综述，柴湘平审校

心力衰竭免疫学机制及治疗的研究进展

杨贵芳、彭文、赵琴综述，柴湘平审校

心力衰竭作为一种常见病、多发病，越来越受到重视，但其发生、发展的机制仍然不清楚。现有研究表明，心力衰竭的发病与免疫系统的激活有关。免疫激活产生的某些炎症因子能通过促进心肌细胞肥厚、恶化心肌收缩功能以及诱导细胞凋亡，在心力衰竭的发生、发展过程中起重要作用，同时针对心力衰竭的免疫调节治疗有望成为一个潜在的治疗新靶点。

心力衰竭；发病机制；免疫学

心力衰竭是指由于心脏结构和功能的改变，导致心室充盈或射血能力受损的一种复杂的临床综合征。目前，全球心力衰竭患者数已高达2250万，并以每年200万例的速度递增，5年生存率与恶性肿瘤相当[1]。心力衰竭已经成为许多国家的主要公共卫生问题，不仅有较高的致残率和致死率，影响患者生活质量，同时也使国家医疗负担逐年加重。心力衰竭发生、发展的机制经历了心肾学说、血流动力学学说、心室重构学说和目前的免疫学说四个阶段。本文就心力衰竭发生、发展过程中与免疫学相关的机制和免疫学治疗进展作一综述。

1 免疫细胞与心力衰竭

1.1 Th1/Th2免疫细胞失衡与心力衰竭

在正常个体中，Th1和Th2细胞功能保持一个动态平衡的状态，任何一方的增减都会引起免疫功能的紊乱，促进疾病的发生、发展。Th1/Th2细胞功能失衡可能是发生心力衰竭后病理性自身免疫应答的发生机制之一，参与了心力衰竭后心肌损伤和心室重塑过程。Fӧldes等[2]提出心力衰竭患者存在Th1/Th2的失衡，主要表现为Th1细胞功能亢进，Th2细胞功能却不能相应的增加，出现Th1/Th2升高。Th1/Th2升高导致炎症介质大量增加，抗炎细胞因子增加不明显或者降低，致使心力衰竭患者细胞因子网络失衡。近年来他汀类药物治疗心力衰竭的机制亦被认为是部分通过免疫调节影响Th1/Th2细胞平衡而实现的[3]。同时也有研究报道β受体阻滞剂能通过改善Th1/Th2平衡来发挥抗心力衰竭的作用[4]。

1.2 Th17 /Treg 细胞失衡与心力衰竭

Th17细胞和Treg细胞都来源于原始的Th细胞，但它们的作用却相反，它们之间的平衡对于炎症控制和自身免疫疾病有重要作用。Li等[5]的研究表明， Th17/Treg失衡在心力衰竭的发生、发展中起重大作用，慢性心力衰竭患者体内存在Th17/Treg细胞比例的失衡，且随心力衰竭加重其失衡不断增大，提示Th17细胞增多后，释放更多炎性细胞因子，加剧了体内原有的炎症反应，促进了机体免疫应答，最终导致了心肌的免疫损伤。

1.3 自然杀伤细胞、树突细胞与心力衰竭

自然杀伤细胞、树突细胞是机体重要的免疫细胞，Yao等[6]研究显示慢性心力衰竭患者自然杀伤细胞不但数目减少，而且活性下降，其与心力衰竭程度呈负相关。Athanassopoulos等[7]通过对16例心脏移植患者和14例健康对照组的研究发现，在终末期心力衰竭患者体内外周血中骨髓树突细胞明显增加，而骨髓树突细胞能促进Th0细胞向Th1细胞亚群分化，间接促进炎症因子释放，参与心力衰竭的免疫过程。

2 免疫因子与心力衰竭

2.1 肿瘤坏死因子-α与心力衰竭

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是研究比较早和比较成熟的与心力衰竭相关的炎症因子。Levine等[8]早在1990年就发现在慢性心力衰竭患者外周血中TNF-α水平升高。Dunlay等[9]研究表明，TNF-α可促进白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β和IL-8等多种细胞因子的表达和释放，并且这些细胞因子反过来又能增加组织对TNF-α的敏感性，从而减弱左心室射血分数并加重心肌的损害。任满意等[10]认为，TNF-α能够直接损伤心肌纤维， 使细胞间质分裂、重新分布和毛细血管渗透性增加造成心肌水肿， 导致心肌收缩功能的减退。

2.2 白细胞介素与心力衰竭

作为一组细胞因子，白细胞介素（IL）在维持免疫系统功能方面有重要作用，同时也可能参与心力衰竭的发生发展。IL-1是一种高活性的促炎性细胞因子，既能直接抑制心肌的收缩功能，又能调控心肌的炎症反应，诱导心肌细胞死亡，促进心力衰竭的发生[11]。同时Van Tassell等[12]把来源于心力衰竭患者的含有生物活性IL-1的血浆注射到健康小鼠体内，发现小鼠心肌收缩功能受到明显抑制。IL-6是介导免疫炎性反应的重要物质，IL-6水平的增高预示着心脏收缩功能、射血分数的降低，升高程度越大代表着预后越差[13]。Nessler等[14]研究表明，IL-6等细胞因子在心肌组织低氧和缺血条件下可被诱导，表达水平上调，直接损伤心肌发挥负性肌力

作用，增加氧化应激，促进衰竭心肌细胞的凋亡和心肌重构，加快心力衰竭发生、发展。Baldeviano等[15]认为，IL-17由激活的TH17细胞产生，其主要作用于成纤维细胞等间充质细胞，诱导细胞因子和心肌基质金属蛋白酶等表达。在体外培养的心肌成纤维细胞中，IL-17以剂量依赖性方式促进胶原和基质金属蛋白酶产生，如果阻断IL-17受体，则显著减轻心力衰竭和心肌纤维化。Yu等[16]研究表明，IL-18通过调控心脏骨桥蛋白的表达来促进心肌间质纤维化和导致舒张功能障碍，进而促进心力衰竭的形成。

作为抗炎性细胞因子，IL-10是TNF-α等促炎性细胞因子的下调剂，在心力衰竭免疫功能调节中可能起到重要的作用。Kaur等[17]发现在心肌梗死后心力衰竭大鼠模型中，通过超声心动图和血流动力学检查心肌梗死大鼠随时间延长心功能进行性恶化，衰竭心肌TNF-α表达随时间增加显著升高，而IL-10表达则下调。

2.3 干扰素-γ和转化生长因子-β与心力衰竭

Levick等[18]分析指出，心力衰竭患者炎性细胞因子干扰素-γ会明显增加，而过量的干扰素-γ能够诱导心肌细胞凋亡，激活一氧化氮合成酶活性，使局部一氧化氮产生增多，一氧化氮可通过减弱儿茶酚胺的正性肌力作用和使心肌细胞外基质金属蛋白水解酶增加，分解基质促使心肌重构。心血管重构是心力衰竭的重要病理生理改变，与心血管局部的肾素-血管紧张素系统有关，血管紧张素Ⅱ通过调节转化生长因子-β在心血管中的表达而促进重构的发生发展。杨四宝等[19]的研究证实，转化生长因子-β在心力衰竭中起重要作用。

2.4 骨桥蛋白、单核细胞趋化蛋白-1、基质细胞衍生因子-1与心力衰竭

骨桥蛋白是一种具有炎性调控和基质调节作用的细胞因子，在衰竭心肌内有大量表达，它可以促进心室肥大和重构的发生[20]。单核细胞趋化蛋白-1是炎症因子网络的始动因子。Chung等[21]研究表明，单核细胞趋化蛋白-1能够促进血同型半胱氨酸的表达，同时能够促进心肌单核细胞的聚集，促使心力衰竭的发生、发展。基质细胞衍生因子-1在组织损伤后的修复过程中发挥重要作用，Jorbenadze等[22]在充血性心力衰竭中研究发现，基质细胞衍生因子-1的表达增加，提示基质细胞衍生因子-1与心室重构密切相关。

3 其他免疫因素与心力衰竭

3.1 CD4 /CD8比值失衡与心力衰竭

CD4/CD8正常比值为1.5～2.0，其比值下降提示细胞免疫功能受损。临床研究发现慢性心力衰竭患者的CD4水平随心功能减退而明显下降， 而CD8随之增加， 表明CD4 /CD8比值失衡参与了慢性心力衰竭的发生发展过程，CD4细胞比例下降可能与左心室容量负荷增加、心肌纤维化、收缩功能失调及恶化有关[23]。

3.2 自身抗体与心力衰竭

近年来发现，在部分心力衰竭患者血清中存在有抗G-蛋白偶联受体家族中几种主要受体的自身抗体如β3肾上腺素受体自身抗体（β3-AA），且其阳性率明显高于正常人，β3-AA可能参与心力衰竭的发生、发展[24]。Kaya等[25]的研究中指出，在急性冠状动脉综合征中存在抗肌钙蛋白Ⅰ的自身抗体，并且它的高表达能够诱发严重的炎症和心肌纤维化并最终导致心力衰竭，降低生存率。

3.3 Toll样受体、热休克蛋白与心力衰竭

Toll样受体（TLR）是近几年发现的一类天然免疫受体，近年来在与心力衰竭有关的TLR中研究比较成熟的是TLR4样受体。Ogawa等[26]发现，单核细胞TLR4的上调可能参与了慢性心力衰竭的病理生理过程。Satoh等[27]研究发现在心肌梗死后心力衰竭患者热休克蛋白70水平明显升高，心肌梗死患者发生心力衰竭时产生大量的热休克蛋白70，其来源于自身损伤的心肌组织，HSP70通过介导炎症性和免疫反应参与心力衰竭的病程进展，HSP70还可作为细胞因子刺激单核细胞上调TNF-α、IL-1、IL-6的表达，与抗原递呈细胞表面CD40+结合，促进T细胞特异性免疫反应，参与心肌梗死后心力衰竭的发生。

4 心力衰竭的免疫治疗

己酮可可碱：己酮可可碱（PTX）是一种磷酸二酯酶抑制剂，Guggilam等[28]研究表明，PTX能够降低心力衰竭小鼠外周和中枢细胞因子的表达，改善一氧化氮失调，降低交感神经的兴奋性。Silverberg等[29]的研究提示，PTX在慢性心力衰竭患者体内可以显著抑制Th1细胞功能，但是对于Th2细胞的功能无明显影响，PTX提高了Th1/Th2比值，调节了心力衰竭患者Th1/Th2平衡。因此，PTX可以从心肌细胞水平、转录水平来抑制心力衰竭患者TNF-α的生成，并可以在免疫细胞水平调节Th1/Th2失衡，从多个角度调节了心力衰竭患者的免疫失衡，起到广谱免疫调节的作用。

静脉注射免疫球蛋白：静脉注射免疫球蛋白能使病因学不同的心力衰竭患者的左心室射血分数增加，其临床效果在于它能中和病毒、毒素，溶解细菌，阻抑炎症细胞因子与内皮的黏附，阻滞Fc受体的作用，故有人认为静脉注射免疫球蛋白可能对有着炎症病理生理基础的心力衰竭同样有效[30]。随机、双盲、安慰剂对照试验中，静脉注射免疫球蛋白的心力衰竭患者左心室射血分数显著增加，抗炎细胞因子IL-10、IL-1受体拮抗剂和可溶性TNF受体显著升高，而心钠肽在随访期间持续降低[31]。

甲氨蝶呤：甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂，阻滞二氢叶酸还原为活化的四氢叶酸。在传统心力衰竭疗法基础上加上甲氨蝶呤，发现甲氨蝶呤组与安慰剂对照组相比，血清促炎细胞因子如TNF-a、IL-6、IL-1β、IL-8、MCP-1减低，而抗炎细胞因子如IL-10增加，同时纽约心功能分级、6分钟步行试验距离、生活质量都有明显改善[32]。

胸腺五肽：应用胸腺五肽对老年心力衰竭患者进行免疫调节治疗，通过调节Thl/Th2比值使之趋于正常，下调炎性细胞因子、上调抗炎细胞因子、维持细胞因子的平衡，促进机体免疫系统恢复正常功能，因而有利于患者心功能的恢复和活动耐量的增加，进而改善患者的生活质量[33]。

5 小结

许多研究已经证实心力衰竭的发生、发展与免疫相关，但具体机制仍然不清，不同免疫细胞及细胞因子之间互相影响，既有联合又有拮抗。心力衰竭患者体内免疫失衡正成为大家所关注的重点，外周血中免疫细胞因子的检测有望成为心力衰竭严重程度及预后的判断指标，同时针对免疫炎症反应的治疗有望成为一个新的治疗思路。

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2014-02-12）

（编辑：许 菁）

410011 湖南省长沙市，中南大学湘雅二医院 急诊科

杨贵芳 硕士研究生 主要从事心血管病急救 Email：448272324@qq.com 通讯作者：柴湘平 Email：966652465@qq.com

R541.4

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1000-3614（2015）02-0193-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.025