半乳糖凝集素-3与动脉粥样硬化不稳定斑块的研究进展

秦月综述，杨军、仲琳审校

综述

半乳糖凝集素-3与动脉粥样硬化不稳定斑块的研究进展

秦月综述，杨军、仲琳审校

动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎性病理过程，是多种心血管疾病的基础。近年来，半乳糖凝集素-3（Galectin-3）在AS方面的病理生理作用已被提出,其作为一种炎症因子，通过促进单核细胞趋化、巨噬细胞活化以及分泌炎性因子，参与AS的发生与发展，并有可能与动脉粥样硬化斑块的不稳定性相关。现对Galectin-3与动脉粥样硬化不稳定斑块的关系的研究进展作一综述。

半乳糖凝集素-3；动脉粥样硬化；不稳定斑块；炎症反应

据统计，全球每年近数千万人死于急性心血管事件,这些患者大多没有先兆,临床上也常难以预料,如何在急性心血管事件发生前准确地识别易损斑块并进行积极有效的干预己成为迫切的问题。目前认为，易损斑块的破裂、血小板聚集、血栓形成造成冠状动脉闭塞是急性心血管事件的发病机制，其中动脉粥样易损斑块破裂又视为急性心血管事件发生中最重要的始动环节，而大量的基础和临床研究已证实炎症在动脉硬化的形成、发展及转归中起着至关重要的作用,与易损斑块的形成、破裂有明显关系[1，2]。半乳糖凝集素-3（Galectin-3）作为一种炎症因子，能专一性识别β-半乳糖苷，参与细胞的生长、趋化、黏附及凋亡等过程。近年来的研究发现,动脉粥样硬化（AS）病变中Galectin-3表达增加,其可以通过刺激单核细胞趋化、巨噬细胞活化以及分泌炎性因子加速AS的进程，并与斑块不稳定性相关，有望成为监测急性心血管事件的生物标志物。

1 半乳糖凝集素-3概述

1.1 Galectin-3的发现、分布与表达

Galectin-3作为β-半乳糖苷动物凝集素家族成员之一，由一个保守的糖识别域和一个胶原蛋白重复结构域融合而成，属于嵌合型半乳糖凝集素，于1982年，在鼠类腹腔巨噬细胞以巨噬细胞表面抗原-2的形式被认识。Galectin-3的编码基因为LGALS3，定位于染色体1P13，含6个外显子和5个内含子。早在上世纪90年代就有研究者在激活的巨噬细胞，嗜酸性粒细胞，中性粒细胞，肥大细胞，胃肠道和呼吸道上皮细胞，肾脏和一些感觉神经元检测到Galectin-3表达，而后Papaspyridonos等[3]通过体外研究检测了Galectin-3在人类巨噬细胞，平滑肌细胞，内皮细胞和T细胞的表达情况后，发现人类巨噬细胞是Galectin-3在信使核糖核酸（mRNA）水平生产的主要来源以及其在蛋白质水平产生的唯一来源。Galectin-3主要位于细胞质，在细胞核、细胞表面或细胞外环境也检测到它的存在，这也表明它的多功能性。

1.2 Galectin-3的分泌、结构和功能

Galectin-3在细胞质内游离核糖体上合成，由于缺乏运输到内质网的信号序列，它通过与细胞外基质蛋白的相互作用穿过质膜，由小泡直接分泌到细胞外，这独立于通过内质网和高尔基体系统的经典分泌途径。

在结构上，Galectin-3包括三个独特的结构域：一个氨基（N）末端结构域，一个高度保守的富含脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸的重复序列以及一个包含碳水化合物识别位点的球状羧基（C）末端结构域。Galectin-3是迄今为止Galectins家族中唯一含有长而灵活的N末端结构域的半乳糖凝集素，由100～150个氨基酸残基组成,还包含磷酸化位点（Ser6, Ser12）和其他对凝集素非经典机制分泌至关重要的决定因素；而其C末端为碳水化合物的识别域,约由135个氨基酸残基组成，显示为一个完全相同的拓扑结构和非常相似三维结构，参与碳水化合物识别，抗凋亡以及核转运。

在功能上，已有研究证明半乳糖凝集素在不同的生物事件中起作用，如胚胎发生、细胞粘附和增殖、凋亡、mRNA剪接、细菌定植和调节免疫反应，此外，其在各种病理状态中起关键作用，包括自身免疫性疾病、过敏反应、炎症、肿瘤扩散、动脉粥样硬化和糖尿病并发症。

2 半乳糖凝集素-3与炎症

Galectin-3作为一个多功能蛋白质广泛表达于多种炎症细胞，在炎性细胞转运、激活和释放细胞因子的过程中起着至关重要的作用，是炎性细胞浸润、激活和清除的重要调节器[4]。Galectin-3的合成和表达与巨噬细胞和单核细胞的分化与激活相关，它可以通过使用其羧基末端结构域结合糖基化的膜受体的聚糖部分而交连糖基化的膜受体[5]，这可以触发多个信号转导级联瀑布,从而导致炎症细胞活化。体外研究发现，体外合成的Galectin-3可作为主要非整合层黏连结合蛋白与α1β1整合素以及αMβ1整合素结合介导细胞的黏附,在单核细胞或巨噬细胞粘附基底膜和内皮细胞中起作用，并通过修饰细胞与细胞之间以及细胞与基质之间相互作用在巨噬细胞外渗过程中起作用。File等[6]研究发现，Galectin-3可以刺激成纤维细胞分泌炎症细胞因子。Galectin-3还可以通过自分泌或旁分泌途径反作用于巨噬细胞,刺激其分泌大

量的促炎因子和化学趋化因子，并与免疫球蛋白E和免疫球蛋白E受体结合激发肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化，从而发挥炎症调节作用。此外，有研究发现Galectin-3不但能够趋化各种炎症细胞,还能抑制炎症细胞的调亡,从而增强机体的炎症反应[7]。上述相关研究从Galectin-3的来源、激活炎症细胞、刺激炎症细胞释放相关炎症因子等方面阐述了Galectin-3与炎症的相关性，但其相关机制，如信号传导通路机制、病理机制等，仍需进一步研究探索。

3 半乳糖凝集素-3与动脉粥样硬化斑块不稳定性

AS是一种进展性疾病，众多机制参与这个过程[8-10]，现认为AS是动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症-纤维增生性反应，而炎症细胞释放大量生长因子、蛋白酶和促炎介质，造成血管壁的损害是AS形成的基础，体内过量的氧化修饰的低密度脂蛋白在AS形成中也发挥重要作用[11]。巨噬细胞作为斑块组织中炎症细胞在动脉粥样硬化斑块的进展过程中发挥了关键作用，炎症性巨噬细胞的聚集和泡沫细胞的形成加速了斑块的破裂[12]。Galectin-3作为一种炎症因子，可能通过激活动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞和其他类型的相关的细胞,以确保血管壁内单核细胞不断涌入及促炎介质的释放[3]，也可以参与被晚期糖基化终末产物修饰的氧化的低密度脂蛋白的胞吞及泡沫细胞的形成,并对人单核细胞具有趋化作用,促使源于单核细胞的巨噬细胞聚集并进一步促进泡沫细胞的生成[13]，还可以通过抑制血管平滑肌细胞与基质糖蛋白之间的粘附,促使其转移和增生,从而导致动脉斑块的形成[14]。

2008年，Papaspyridonos等[3]通过分析给予高脂饮食的载脂蛋白-E（Apo-E）基因敲除小鼠和野生型小鼠的主动脉组织发现，前者的Galectin-3的mRNA和蛋白水平比后者提升16.3倍和12.2倍，并且Galectin-3染色部位与斑块中富含巨噬细胞的区域相同，从而认为Galectin-3是富含巨噬细胞区域的标记物。随后，MacKinnon等[15]研究显示：经12周高胆固醇喂养的Galectin-3、Apo-E基因双敲除小鼠的斑块面积明显小于单纯Apo-E基因敲除的小鼠；经高胆固醇喂养12周和20周的Galectin-3、Apo-E基因双敲除小鼠的主动脉弓处的斑块体积较单纯载脂蛋白E基因敲除的小鼠斑块体积分别减少35%和40%，而且，ApoE基因敲除的小鼠应用Galectin-3抑制剂可减小斑块面积，从而可以得出抑制Galectin-3功能可能降低斑块进展。这些研究为证明Galectin-3参与AS的形成提供了理论依据，同时为临床上应用Galectin-3抑制剂治疗动脉粥样硬化性疾病方面开拓了思路。

从临床角度来看，动脉粥样硬化斑块基本可分为两类：一类为稳定性，其纤维帽较厚而脂质池较小；另一类是不稳定性，其纤维帽较薄，脂质池较大易于破裂，从而导致急性心血管事件发生。炎症反应加剧与局部蛋白水解、斑块破裂、血栓形成相关，从而引起心肌缺血[16]。Galectin-3作为一种强大的炎症因子可以反作用于巨噬细胞,促进其分泌白细胞介素-8、白细胞介素-6等一系列炎症因子[7],从而造成斑块的不稳定。此外，Galectin-3水平还与基质金属蛋白酶-2 显著相关，基质金属蛋白酶-2可以降解粥样斑块中的基质成分,造成斑块不稳定。Papaspyridonos 等[3]发现Galectin-3在行颈动脉内膜切除术的同一患者的不稳定斑块区域较稳定斑块区域表达上调，并发现Galectin-3通过诱导斑块中一系列促炎分子的表达放大炎症，从而导致斑块不稳定性增加，而且，初级巨噬细胞培养基经Galectin-3处理后，诱导单核细胞趋化量增加11倍，由此可见Galectin-3通过激活巨噬细胞增强单核细胞趋化导致动脉粥样硬化斑块进展。

近年来，国外研究者着眼于Galectin-3与AS及斑块不稳定性进行了临床研究。Falcone 等[17]研究发现不稳定性心绞痛组Galectin-3水平明显高于稳定性心绞痛组（P＜0.001）。接着，国内研究者们也针对我国患者情况进行了相关研究。娄域峰等[18]研究发现急性冠状动脉综合征组血清Galectin-3水平明显高于稳定性心绞痛组（P＜0.05），而刘蕾等[19]和李庆宽等[20]的研究也得出了相似的结果。也有研究发现，动脉粥样硬化斑块受损区域的巨噬细胞、平滑肌细胞及泡沫细胞表达Galectin-3明显增强[21]。此外，Tsai等[22]研究发现高血清Galectin-3可作为ST段抬高型心肌梗死患者行介入术后30天主要不良事件的生化标志物。Szadkowska等[23]通过随访首发心肌梗死患者6月，发现Galectin-3大于18.1 ng/ml是首发心肌梗死经介入治疗后早期发生再次心肌梗死的独立危险因子。上述研究揭示了Galectin-3水平与动脉粥样硬化斑块的不稳定状态相关，有望成为急性心血管事件的生物标志物。

Lopez-Andrès等[24]发现给予患者血管紧张素转换酶抑制剂、 β受体阻滞剂、利尿剂或心脏再同步化治疗等治疗后,分别于治疗3个月和18个月后再次检测Galectin-3水平，其与基线水平相比，差异无统计学意义,且Galectin-3水平越高预后越差。Weir等[25]研究发现，急性心肌梗死患者不良预后与高Galectin-3水平相关，经醛固酮受体拮抗剂治疗24周，Galectin-3水平亦无显著变化，差异无统计学意义。由此我们设想，上述药物或治疗措施并不能作用于Galectin-3，能否通过应用特异性Galectin-3抑制剂的干预，改善患者预后？而Yu等[26]通过小鼠试验发现Galectin-3基因破坏和其抑制剂使心力衰竭小鼠的心脏重塑改善，Galectin-3抑制剂通过抑制心肌纤维化以及胶原生成、进展和交联逆转心室收缩和舒张功能。这为Galectin-3抑制剂在临床上的应用开拓了道路，也为其在稳定斑块，预防急性心血管事件方面的研究提供了思路。

4 结语

大量基础及临床研究证明Galectin-3参与了AS的发生和发展，与斑块的不稳定性相关，有望成为急性心血管事件的新生物标记物及其抗炎治疗的新靶点。现已提出，半乳糖凝集素是脊椎动物短期信号传导的主要成分,了解基于半乳糖凝集素的信号传导对理解粥样硬化过程是至关重要的[10]，因此，需要进一步研究Galectin-3是通过什么通路激活炎症细胞参与AS过程。此外，能否通过应用Galectin-3抑制剂使动脉粥样硬化性疾病患者显著受益，预防急性心血管事件发生，改善患者预后，也有待进一步临床研究证实。

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2014-07-19）

（编辑：王宝茹）

264000山东省烟台市，滨州医学院附属烟台毓璜顶医院（秦月）；烟台毓璜顶医院 心血管内科（杨军、仲琳）

秦月 硕士研究生 主要从事心内科方面研究 Email:qinyue5222886@163.com 通讯作者：杨军 Email:yangjqh@126.com仲琳 Email:yizun1971@126.com

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1000-3614（2015）02-0184-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.022