Wolbachia在重要蚊媒病防治研究中的进展

张崇星，石桂红，刘 波

Wolbachia在重要蚊媒病防治研究中的进展

张崇星，石桂红，刘 波

Wolbachia是动物界最常见的细菌感染，对无脊椎动物繁殖、性别决定、物种形成和行为有着巨大的影响。近年来，利用Wolbachia改变蚊虫种群、用抗Wolbachia疗法治疗丝虫感染取得开创性成果。本文概述了Wolbachia在基础和应用生命科学领域内最新进展。

沃尔巴克氏体；细胞质不亲和；媒介控制

Wolbachia是立克次氏体家族专性细胞内寄生变形杆菌，革兰氏阴性，体外不可培养，曾被认为是少数昆虫中一个不起眼的细菌。20年来分子生物学技术的飞速发展，对Wolbachia认识也越来越深入。节肢动物大约40%物种、盘尾丝虫科(Onchocercidae)大约47%丝虫感染Wolbachia。考虑到动物界中数以百万种节肢动物，因此，从生物多样性的角度来看，Wolbachia感染是生命史上最大规模流行病之一。

Wolbachia主要在卵巢内感染干细胞以及发育的卵母细胞然后并母系遗传垂直传播；除垂直遗传和转换宿主外，Wolbachia还利用寄生和共生机制增加新宿主雌性感染率，最近的研究表明摄入感染Wolbachia的节肢动物可导致感染[1]。Wolbachia对宿主的成功操作，促使了其在全球范围为人类造福的研究：如感染Wolbachia的蚊虫表现出对登革热、基孔肯雅病毒、黄热病甚至疟疾的抗性[2-3]，学者们创造了利用Wolbachia来控制蚊虫和其他虫媒潜在廉价可持续系统。由于Wolbachia在丝虫(淋巴丝虫病和河盲症病原体)中扮演的共生作用，可以消除Wolbachia，降低线虫适合度。本文重点综述Wolbachia传播生物学、疾病治疗及Wolbachia-宿主相互作用等最新研究进展。

1 Wolbachia对宿主的调控

1.1Wolbachia的传播机制Wolbachia利用雌性化、孤雌生殖、杀雄作用和细胞质不亲和(Cytoplasmic incompatibility CI)等宿主生殖操作手段促进传播。目前对Wolbachia研究主要集中在细胞质不亲和性，是未感染卵与感染精子间发生的条件生殖失败，表现为胚胎致死，但感染相同Wolbachia株正反交及雌雄间杂交仍然可育，与未感染雌性相比，单向不亲和感染使雌性相对适合度显著增加。在自然和实验室种群多次观察到Wolbachia在采采蝇[4]和蝗虫(Chorthippusparallelus)[5]通过CI在种群内广泛传播。

1.2Wolbachia诱导CI机制 受精后CI造成胚胎致死的原因：首先，有丝分裂的缺陷，包括未打破父系核膜、延迟Cdk1活化，不能把母系组蛋白正确地置于父系基因组、减缓精子DNA复制。细胞周期中这些延迟带来染色体严重缺陷，特别是父系DNA，包括不完全浓缩和分离失败。另外，CI胚胎含有与原核无关的额外中心体。

目前对CI缺陷的解释是：(在有丝分裂和发育过程中同，Wolbachia修饰，造成精子严重缺陷；(感染相同株系的雌性可以“挽救”这种修饰，雌雄性感染起源不同的菌株双向或相互不亲和。最初提出解释CI的模型有锁钥模型和时间差模型。锁钥模型认为Wolbachia在父系基因组中放置某些“锁”，感染相同Wolbachia株的雌性有合适的“钥匙”，受精后就可移除锁并挽救可能发生的有丝分裂缺陷。时间差模型认为CI是由于父母系原核间有丝分裂时间差造成，原核内雌性感染能够通过补偿性改变挽救差异，时间差模型能够解释父系原核和母系细胞质间实际发生的不同步性。

上述2种模型都不能充分解释CI形成机制。例如锁钥模型认为每种菌株都有其自己的加密锁和钥匙，考虑到新不亲和性产生速度[6]，已知菌株不亲和要求大量不同锁和钥匙。时间差模型也不能解释菌株特异性，例如果蝇(Drosophilasantomea) wSan菌株能挽救拟果蝇(Drosophilasimulans)wRi菌株引起的CI，wRi可挽救黑腹果蝇wMel株系引起的CI，但wSan无法挽救wMel，不是时间差模型解释的不协调。因此，Bossan等提出守门员模型[7]，认为Wolbachia菌株利用各种菌体蛋白，甚至噬菌体组分2个独立“因子”，这2个因子象跳的足够远、足够高的守门员去挡住足球，但他们可被宿主改变(相当于让守门员坐在凳子上或放入沟槽)，从而解释依赖于宿主的基因型，此模式被越来越多证据所支持。每个模型，不论是没把足够的锁放在宿主基因组、诱导时间差或缺少足够修饰因子，都可认为低密度Wolbachia不能诱导完全细胞质不亲和，Wolbachia密度与CI成正相关。

1.3 引起CI的原因 最初研究表明CI与宿主组蛋白分子伴侣Hira有关[8]。最近研究证明感染Wolbachia可引起睾丸和卵巢活性氧(ROS)增高，从而导致精细胞DNA受损[9]，活性氧诱导的DNA损伤能解释包括父系染色质缺陷、延迟Cdk1激活和有丝分裂失败。

1.4 未来CI的研究 众所周知细菌Cardiniumhertigii也能诱导CI，被Cardiniumhertigii和Wolbachia2种细菌同时感染宿主中，有胚胎致死的叠加效应[10]。比较基因组分析表明在细菌Cardinium中CI是独立起源的[11]。杀雄作用与CI相似，与父系染色质损伤相关[12]，把果蝇(Drosophilarecens)中诱导CI的Wolbachia转移至果蝇(Drosophilasubquinaria)引起雄性致死，与飞蛾间转移观察结果相同。果蝇(Drosophilainnubila)中雄性致死株wInn在黑腹果蝇和果蝇(Drosophilasimulans)不能诱导CI和杀雄作用，这是由于宿主精囊Wolbachia浓度低造成的。果蝇(Drosophilabifasciata)体内菌株也能诱发CI，具有不完全的雄性致死作用。

2 Wolbachia与蚊媒病防治

2.1 利用Wolbachia进行虫媒控制Wolbachia的研究是基础科学转化为生物医学科学当中一个优秀例子。曾经Wolbachia是生殖修饰中一个不起眼的研究，在蚊媒控制病原体传播的研究中CI成为研究重点。尽管有些宿主对病原易感性增加，但感染Wolbachia的蚊虫对登革热、基孔肯雅热、黄热病、西尼罗河病毒、疟疾和细菌抵抗力增加[13]。Wolbachia既能减少病原体复制又在昆虫媒介中通过CI传播的双重优势，对控制病原朝人类传播有重要意义。

学者们利用2种策略减少媒介数量和传播能力。首先，大量释放感染Wolbachia蚊虫，通过CI替换本地未感染Wolbachia蚊虫。过去的几年，国际消除登革热计划(International Eliminate Dengue Project EDP)通过种群替换策略(Population Replacement Strategy PRS)取得令人瞩目的成就。另一种策略，即不亲和昆虫技术(Incompatible Insect Technique IIT)，仅释放CI诱导雄性到未感染媒介种群就可造成雌性不育，并大大减少媒介数量[14]，此策略已成功应用于控制农场害虫。为减少致倦库蚊数量以控制丝虫和虫媒病，目前正在印度洋岛屿进行野外试验。利用感染Wolbachia缩短宿主寿命的能力还存在困难。

2.2 消除登革热计划 消除登革热计划最初成立于澳洲，目的是利用Wolbachia来遏制蚊媒疾病登革热的传播。早期使用的是WolbachiawMelPop株，自2011年，使用WolbachiawMel株可稳定感染登革热蚊媒埃及伊蚊[15]。将Wolbachia在白纹伊蚊细胞系培养若干年，然后显微注射到蚊虫，wMel株在母系仍保留高比例遗传率。通过CI实验种群扩散，且对登革热病毒有抗性，在澳大利亚少数地区可控释放未含登革热蚊媒有效地替换了本地种群[16]。这种方法在世界范围内迅速推广，但种群替代是否能降低人群登革热发病率还要多年的评估数据。在东南亚和南美，每年约有3.9亿人感染登革热，其中有9 600万为严重感染，登革热消除计划已经在中国、印尼、越南和巴西建有研究中心。

登革热消除计划的成功,激发了Wolbachia在其他病媒广泛应用，尤其是传播疟疾的主要媒介按蚊。自然界按蚊种群都不感染Wolbachia，学者们将果蝇(D.melanogaster)和白纹伊蚊分离的Wolbachia成功感染冈比亚按蚊体细胞，最近把Wolbachia显微注射到卵细胞获得稳定感染并可以诱导CI，并可以抵抗疟原虫感染[17]。

对其他蚊虫感染Wolbachia状况也进行了相关研究。尝试应用Wolbachia防治传播黄热病和淋巴丝虫病的媒介[18]。利用Wolbachia控制对杀虫剂拟除虫菊酯具有抗性的臭虫[19]和传播锥虫和昏睡病的采采蝇[20]的手段。

2.3 以Wolbachia为基础的媒介控制Wolbachia凭借其跨代持续性，启动宿主免疫系统清除病毒颗粒的能力。事实上，Wolbachia热休克和表面蛋白刺激先天免疫基因，如细胞因子、防御素、蛋白酶和肽聚糖识别蛋白质的表达[21-23]。WolbachiawMelPop-CLA株在蚊虫诱导免疫基因上调[24]，在埃及伊蚊和果蝇有病毒保护能力。先天免疫系统的组分ROS和Toll途径在埃及伊蚊Wolbachia诱导保护发挥着巨大作用[25]。Wolbachia增加黑腹果蝇免疫力[26]。Wolbachia相关的宿主miRNA表达有助于蚊虫内登革病毒密度调节[27]。

2.4Wolbachia从流行到共生转变Wolbachia除寄生型外，与无脊椎动物存在共生关系。盘尾丝虫科(Onchocercidae)47%感染Wolbachia，几乎所有致病丝虫都感染Wolbachia。宿主和细菌相互依赖对方，Wolbachia为丝虫提供核黄素、血红素和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)在内的必需营养物质，还有防御、抗菌以及线粒体类似功能(如提供能量和代谢物)，当宿主处于快速生长和分裂时，可观察到Wolbachia密度大幅增加[28]。

Wolbachia和丝虫的共生受到严格控制。如马来丝虫中Wolbachia在受精卵内的下皮索发育，在性成熟前能特异地侵入生殖腺[29,30]，丝虫通过自我吞噬作用严格控制这种互动[31]，Wolbachia和丝虫间水平基因转移增强相互依赖性。

Wolbachia与节肢动物关系更加多样化。伊蚊(Aedes polynesiensis)，减少幼虫死亡率、延长成虫寿命；埃及伊蚊，降低胚胎存活力；致倦库蚊和稻褐飞虱，增加胚胎存活数，但缩短成虫寿命；烟草粉蛾(Ephestiakuehniella)，减少精子存活数；水稻水象鼻虫(rice water weevils)和黄蜂(Asorbaratabida)，Wolbachia对卵子发生是必需的；黑腹果蝇(Drosophilamauritiana)，加速卵巢干细胞有丝分裂，产卵数增加四倍。这些多样化可能代表Wolbachia和无脊椎动物宿主之间从寄生到共生连续体的不同阶段。

2.5 清除Wolbachia，治愈丝虫病 世界上每年有1.4亿人感染丝虫引起的淋巴丝虫和盘尾丝虫病，威胁着大约14亿人的健康。丝虫对药物的抗性越来越受到关注，目前的治疗方案正在失效。清除Wolbachia可以阻止丝虫生长、促进凋亡并最终导致丝虫死亡[32]。

淋巴丝虫病主要致病因素马来丝虫及其共生体Wolbachia基因组发表后，极大推动了Wolbachia-丝虫相互作用的研究。比较基因组分析表明，马来丝虫依靠细菌产生的核黄素、血红素和FAD。Wolbachia从丝虫获得辅酶A、生物素、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、泛醌(辅酶Q)、硫辛酸、叶酸和磷酸吡哆醛。

Wolbachia中血红素合成、DNA连接酶、FtsZ，ClpP肽酶、脂蛋白合成以及丙酮酸磷酸二激酶(PPDK)有望成为药物开发的目标[33-37]。用多西环素在少量个体中清除线虫感染取得成功[38]。用Wolbachia蛋白免疫小鼠显示出对线虫感染很强的抗性[39]。

3 结 语

近年来，由于在基础和应用方法取得的进步使Wolbachia研究已相当成熟：最初把共生菌Wolbachia只是当作节肢动物中一个不起眼的有趣边注，进行简单鉴定和分类，现在已经引起全球对Wolbachia研究的关注。目前已有19株Wolbachia的基因组测序已经完成或正在进行中，同时对噬菌体WO在Wolbachia中的生物学中的作用也有越来越深入的了解，噬菌体裂解可能提供抗Wolbachia治疗丝虫病的方法。

发展中国家每年超过7.3亿人感染登革热、基孔肯雅、疟疾、淋巴丝虫病，造成沉重的社会负担。Wolbachia具有调节这类疾病的作用。如利用共生菌Wolbachia对埃及伊蚊中登革热的成功控制有望推广到对按蚊和采采蝇等其他物种的控制，以及通过Wolbachia来作为控制淋巴丝虫病和河盲症的重要手段。利用共生菌Wolbachia控制这类疾病显示出巨大的潜力，新技术的进步有望利用丰富的共生菌Wolbachia让这类疾病成为历史。

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Liu Bo, Email: kfb8677@sina.com

Advances on the vecor-borne diseases control withWolbachia

ZHANG Chong-xing,SHI Gui-hong,LIU Bo

(VectorBiologyKeyLaboratoryofMedicineandHealthShandongProvince,ShandongInstituteofParasiticDiseases,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jining272033,China)

Wolbachiapipientisis the most common endosymbionts infection in the animal world, which infects many insect, ararchnids, and nematodes, and has a huge influence on invertebrate reproduction, sex determination, speciation, and behavior worldwide. These researches have made important gains, such as: alter mosquito populations by using ofWolbachia, and using anti-Wolbachiatherapies against filarial infections. Here we review the immense implications that this global infection has for the basic and applied life sciences.

Wolbachia; cytoplasmic incompatibility(CI); vector control

10.3969/j.issn.1002-2694.2015.09.016

山东省自然科学基金 (No. ZR2014YL038)，教育部留学回国人员科研启动基金资助项目，科技部中泰科技合作联委会第21次会议项目(No. 21-RD-05)

刘波，Email: kfb8677@sina.com

山东省寄生虫病防治研究所，山东省医药卫生媒介生物学重点实验室，济宁 272033

Sponsored by the Shandong Natural Science Foundation (Grant No. ZR2014YL038), and the Scientific Research Foundation for the Returned Overseas Chinese Scholars, State Education Ministry and Joint Research and Development Project Under the Twenty First Session of the Sino-Thai Scientific and Technical Cooperation (Grant No. 21-RD-05)

R376

A

1002-2694(2015)09-0859-05

2014-09-09；

2015-05-13