经皮穿刺氩氦刀联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者的疗效观察

周承志 秦茵茵 陈 愉 谢晓鸿 谢展鸿 张洁霞 欧阳铭 李时悦 陈荣昌

（呼吸疾病国家重点实验室，呼吸疾病国家临床研究中心，广州医科大学附属第一医院，广州呼吸疾病研究所，广东 广州510230）

经皮穿刺氩氦刀联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者的疗效观察

周承志 秦茵茵 陈 愉 谢晓鸿 谢展鸿 张洁霞 欧阳铭 李时悦 陈荣昌

（呼吸疾病国家重点实验室，呼吸疾病国家临床研究中心，广州医科大学附属第一医院，广州呼吸疾病研究所，广东 广州510230）

目的探讨经皮氩氦刀治疗晚期非小细胞肺癌合并COPD患者的近期及远期疗效。方法对65例EGFR野生型、ⅢB、Ⅳ期非小细胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者，放疗存在一定的风险，在全身化疗的基础上结合经皮氩氦刀局部治疗，观察其近期及远期效果和不良反应。结果65例患者经过全身及局部联合治疗后，近期有效率达到了43.08%，疾病控制率（DCR）为89.23%，所有患者的不良反应均为1～2级，经处理后都能完成整个治疗过程。治疗后中位PFS为6个月，中位OS为13个月。结论对EGFR野生型晚期非小细胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者，在全身化疗的基础上结合经皮氩氦刀局部治疗可以进一步提高治疗效果。

NSCLC；EGFR野生型；COPD；冷冻消融

肺癌是我国甚至全球癌症死亡的首要原因,我国肺癌的发病率和病死率近年来持续保持上升趋势[1]。经皮氩氦刀冷冻治疗是一种新的局部微创治疗肿瘤技术。早期的氩氦刀治疗主要应用于肝癌并取得了较好的临床疗效。近年来，氩氦刀在肺癌局部治疗方面同样也取得了丰富的临床经验[2-4]，但并非适合于所有晚期肺癌患者。我们对2010年至2013年65例不适合手术的、表皮生长因子受体（EGFR）野生型、非小细胞肺癌(NSCLC)合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，在全身化疗的基础上，对外周肺部病灶行经皮穿刺氩氦刀冷冻消融治疗，观察其近期疗效、远期疗效和不良反应。

1 材料与方法

1.1 一般资料：自2010年1月至2013年12月，共入组患者65例，男42例，女23例，年龄48～78岁，中位年龄63岁。所有病例均经组织活检病理确诊，其中腺癌58例，腺鳞癌4例，大细胞癌3例；临床分期：Ⅲb期36例，Ⅳ期29例。入组患者需满足以下条件：①经组织学病理确诊的NSCLC患者，且EGFR为野生型；②经影像学分期为ⅢB或Ⅳ期不能行手术切除；③预期生存时间3个月以上；④肝、肾功能基本正常；⑤血常规、凝血功能基本正常；⑥肺功能检查符合慢性阻塞性肺疾病。

1.2 仪器设备：美国Endocare 公司氩氦超导冷冻治疗操作系统。共有16把刀控制器。超导刀的直径为2 mm。采用液态氩气和氦气作为冷媒。输出的高压常温氩气可在30 s内达到-140 ℃。刀尖部装有温差电极，可实时监测冷冻温度。CT机为德国Siemens公司生产的16排螺旋扫描机，可实时监测整个冷冻过程。

1.3 冷冻手术方法：根据CT扫描的病灶部位及大小制定计划，确定氩氦刀插入瘤体的层面、深度、角度以及氩氦刀的种类、数量。要求冷冻所形成的冰球应尽可能将瘤组织全部包容在内，冰球冷冻范围应大于肿瘤边缘0.5 cm以上。术前肌注阿托品0.5 mg、曲马多100 mg、胃复安10 mg，并常规备用甲强龙、立止血、肾上腺素等急救药物。患者体位根据肿瘤位置可采用平卧位、侧卧或俯卧位。2%利多卡因于定位点局部麻醉。按照术前CT定位，选择进针方向、角度及深度。再经CT扫描显确定示穿刺针是否达到预定位置。固定氩氦刀，启动超低温手术系统，每次冷冻15 min，复温5 min，重复冷冻2个循环，最后氦气复温至0 ℃以上，氩氦刀松动后即可拔刀。术毕再次行CT扫描，观察冷冻效果：包括CT值、冰球大小、覆盖肿瘤的比例，以及有无出血、气胸等。术中常规多功能心电监测，并保持静脉通道输液，必要时吸氧。术后平卧至少6 h，必要时持续吸氧，心电监护24 h，严密监测生命体征变化：注意有无发热、咯血、胸痛、呼吸困难等。术后视情况使用止血剂、抗生素等。

1.4 化疗方案：65例患者中30例采用GP(吉西他滨+卡铂)方案，25例采用TP(紫杉醇+卡铂)方案，10例采用NP(长春瑞滨+卡铂)方案。

1.5 疗效评价指标：所有患者在治疗过程中如无特殊情况常规每月复查一次胸片，每2个月复查一次CT，了解瘤体的大小、治疗前后CT值变化，患者肺功能情况。具体疗效标准按照WHO实体瘤疗效评价标准分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。毒性反应按照WHO抗癌药物毒性反应分度标准评价，分为1～4级。

1.6 随访采用电话随访的方式，所有患者每月电话随访1次，患者死亡或失访为随访终点。

1.7 统计学分析：采用SPSS13.0统计软件，对计数资料进行秩和检验和χ2检验，P＜0.05视为有显著差异性；用Kaplan-Meier法计算中位生存期及描绘生存曲线。

2 结 果

2.1 完成治疗情况：65例患者均基本顺利完成治疗，疗程完成率为100%，其中29例患者在化疗过程中出现1～2级白细胞下降。

2.2 CT影像学改变：氩氦刀术前外周肺癌病灶的CT值在30～140，经冻融治疗后2个月CT值明显下降，下降超过30以上者占86.15%（56/65），按照WHO实体肿瘤疗效评价标准详细结果CR为12.31%（8/65），PR为30.77%（20/65），SD为46.15%（30/65）。客观有效率（ORR）为43.08%，疾病控制率（DCR）为89.23%。65例患者均成功随访，中位PFS为6个月，中位OS为13个月。

2.3 患者放疗前后肺功的改变：所有患者在治疗前均做了肺通气及弥散功能检测，59例患者在治疗后复查了肺通气及弥散功能，该59例患者治疗后肺功能较治疗前有所改善，但均未达到显著性差异。具体结果见表1。

2.4 主要不良反应及并发症：所有患者均未出现3级以上严重不良反应。其中9例患者在氩氦刀治疗后出现气胸，经处理后很快吸收；17例患者在氩氦刀治疗后出现少量咳血，经药物处理后迅速缓解；均未影响后续治疗；23例患者出现氩氦刀治疗后低热，未予特殊处理可以自行退热。29例患者出现1～2度骨髓抑制，少数患者出现消化道反应、静脉炎、周围神经炎、脱发，肝、肾功能异常，均在可控制范围内。

3 讨 论

目前，肺癌已经成为我国恶性肿瘤首位死亡原因，其发病率和病死率继续上升。预计到2025年，我国肺癌患者将达到100万，成为世界第一肺癌大国。吸烟是肺癌和COPD的共同致病因素。所以临床上存在不少晚期肺癌合并COPD的患者，其肺功能较差。特别是EGFR为野生型，目前尚缺乏有效的靶向药物，暂时只能进行化疗。近年来，随着肿瘤超低温冷冻治疗技术的发展，特别是氩氦刀靶向超导手术治疗系统的问世，促进了肿瘤超低温技术的临床应用，为肺癌的综合治疗提供了又一有效的手段。该系统可快速制冷，形成包裹肿瘤组织的低温冷冻消融靶区，有效摧毁肿瘤细胞，急速加热至45 ℃，肿瘤细胞内的冰晶膨胀爆裂，细胞变成碎片，使细胞坏死更加完善，而且该疗法在灭活的肿瘤组织吸收后，具有调控肿瘤抗原、激活机体抗肿瘤免疫反应作用，使患者增加免疫力而延长生命。但对于晚期肺癌患者，单纯的氩氦刀治疗只能控制局部病灶，能否与化疗合理联用，起到协调效果呢？Forest等[5]在SCID小鼠肺组织瘤体内分别以氧化亚氮冷冻处理，注射异长春花碱，同时给予冷冻加联合化疗的处理，通过免疫组化和免疫印迹分析的方法，检测肿瘤血管内皮细胞生长因子水平。试验结果表明，冷冻联合化疗较单纯化疗显著减少了瘤体的体积和对照组与实验组的比例，氩氦刀联合化疗治疗肺癌疗效优于单纯化疗。冯华松等[6]研究表明，氩氦刀联合全身化疗治疗中晚期NSCLCL患者，3个月的临床受益率高于单纯氩氦刀治疗，也优于文献报道的单纯化疗组。氩氦刀联合全身化疗可能具有协同作用。

目前，对于晚期肺癌合并COPD的患者，研究主要集中于发生机制和诊断方面[7-8]。晚期肺癌患者合并COPD时，其肺功能较差，导致PS评分常波动于1～3，由于放疗常会加重其肺功能障碍，所以该类患者绝大部分都失去了放疗的机会。而经皮氩氦刀治疗就成了其局部治疗的有效补充，特别是对于外周病灶为主的患者。我们既往研究发现对于晚期肺癌合并COPD的患者在呼吸支持治疗的基础上同样能够耐受抗肿瘤治疗[9]。本研究我们再次将EGFR野生型、外周病灶为主、且接受了氩氦刀治疗的65例患者进行回顾性研究，并随访患者后发现：①一线化疗结合氩氦刀局部治疗能够取得较好的近期疗效；②二者联合治疗未出现3级以上的严重不良反应；③59例患者治疗后肺功较治疗前有一定改善，但无显著差异；④随访结果提示：与经典文献数据相比[10]：该联合治疗能在一定程度上延长患者的PFS及OS。

综上所述，对于目前分子靶向治疗尚不能覆盖的晚期肺癌合并COPD患者，我们在一线化疗的基础上，可以选择经皮氩氦刀冷冻治疗作为局部治疗的有效补充，特别是对于以外周病灶为主的肺癌患者。

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[3]Niu L,Chen J,Yao F,et al.Percutaneous cryoablation for stage IV lung cancer: a retrospective analysis[J].Cryobiology,2013,67(2):151-155.

[4]李泳群,冯华松,聂舟山,等.经皮穿刺氩氦刀治疗晚期非小细胞肺癌的远期疗效及危险因素分析[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(4): 346-349.

[5]Forest V,Peoch M,Campos L.Benefit of a combined treatment of cryotherapy and chemotherapy on tumor growth and late cryoinduced angiogenesis in a non-small-cell lung cancer model[J].Lung Cancer,2006,54(1) : 79-86.

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[10]Fisher MD,D'Orazio A.Phase II and III trials: comparison of four chemotherapy regimens in advanced non small-cell lung cancer (ECOG1594)[J].Clin Lung Cancer,2000,2(1):21-22.

The Recent Effect of Sequentially Combinative Therapy with Cryosurgery and Chemotherapy in Treating EGFR Wild-type
Advanced NSCLC Patients with COPD

ZHOU Cheng-zhi, QIN Yin-yin, CHEN Yu, XIE Xiao-hong, XIE Zhan-hong, ZHANG Jie-xia, OUYANG Ming, LI Shi-yue, CHEN Rong-chang
(State Key Laboratory of Respiratory Disease, National Respiratory Disease Clinical Research Center, the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou Institute of Respiratory Diseases, Guangzhou 510230, China)

ObjectiveTo explore the recent effect of sequentially combinative therapy with cryosurgery and chemotherapy in treating EGFR wild-type NSCLC patients with COPD.MethodsSequentially combinative therapy with cryosurgery and chemotherapy in treating EGFR wild-type NSCLC patients with COPD. The recently therapeutic effect and adverse reactions were observed.ResultsAll 65 patients completed the whole treatment. The objective response rates ware 43.08% and disease control rates were 89.23% which were almost the same as those patients without COPD. All patients’ adverse reactions were lever 1 to 2.ConclusionSequential combination with cryosurgery and chemotherapy in treating EGFR wild-type NSCLC patients with COPD can get good effectiveness.

NSCLC; EGFR wild-type; COPD; Cryotherapeutic ablation

R734.2；R563

B

1671-8194（2015）03-0012-02